ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
全世界から最新の治療情報を見つけ出し、ここで紹介します。完治するまで戦い続けましょう!
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Fingolimod経口投与のALSに対する第2a相臨床試験(過去情報です)
・多発性硬化症治療薬のジレニアです。抗炎症作用によりALSに対する治療的有効性が期待されています

・現在第2相臨床試験が行われていますが、この試験は有効性を検証するものではなく、安全性を検証するもののようです。30名のALS患者を対象に8週間で行われます。そろそろ結果はでてもよさそうです。
SOD1変異ALSに対するPyrimethamineの第2相臨床試験(過去情報です)
・pyrimethamineはマラリアおよびトキソプラズマ症治療薬としてFDAに認可されています。pyrimethaminはSOD1蛋白質濃度減少作用があることが基礎実験で報告されています。

・現在40名のSOD1変異家族性ALS患者に対して36週間の第2相臨床試験が行われており、2016年4月終了予定となっています。良好な結果が期待されます。

引用元
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01083667
tretinoinとpioglitazoneの第2a相臨床試験(過去情報です)
・2012年のNeurology Research International誌に掲載されたALSに対するtretinoinとpioglitazoneの第2相臨床試験結果です

▽孤発性ALSにおいてanaplastic lymphoma kinase (ALK)遺伝子の一塩基多型が報告されています。ALKのリガンドであるMidkine(MK)も孤発性ALSにおいて減少が報告されています。

▽MKの発現は、レチノイン酸経路によって賦活されます。MKは神経突起成長や血管新生を促進します。

▽一方で神経炎症の観点から、proliferator-activated receptor gamma(PPRA gamma)の神経保護作用が報告されています。PPAR gammaのアゴニストは抗炎症作用が期待でき、病態改善に寄与する可能性があります。

▽そこで、PPAR gammaアゴニストであるpioglitazoneと、レチノイドであるtretinoinの合剤がALSに対して有効である可能性があり、臨床試験が行われました

▽リルゾール投与中の27名の患者が対象となり、pioglitazone 30mg+tretioin 20mg/dayもしくはプラセボに割付られ、6ヶ月間経過観察されました

▽6ヶ月間の経過において、pioglitazone+tretioin投与群のALSFRS-Rの変化量の平均は-1.02点/月、プラセボ群では平均 -0.86点/月であり有意差はありませんでした。

▽一方で髄液中tau濃度は、投薬群で減少し、プラセボ群では増加を認めました。この臨床試験では、pioglitazoneとtretioinの有効性を支持する結果は得られませんでした。

引用元
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3395264/
SB-509の第2相臨床試験(過去情報です)
・2010年11月にSangamo BioSciences社のpress releaseにて公表された内容です

・SB-509は血管内皮細胞成長因子A(VEGF-A)転写活性化因子の遺伝子を挿入するプラスミド製剤です。Sangamo BioSciences社により第2相臨床試験が行われました

▽非球症状発症型のALS患者45名が2群に無作為に分けられ、120日以上経過観察されました。1群目では39名を対象にSB-509 60mgが下肢、上肢、頚部の筋肉に両側性に筋注(開始0日目と90日目の2回)され、別の1群では、6名に対して下肢のみに筋注されました。

▽120日目において、SB-509投与群の40%において、踵およびつま先の筋力の増悪遅延作用(historical placebo群と比較して有意差はないが、傾向あり)を認める傾向がありました。SB-509投与された一群において、筋活動電位の振幅増大を認めました

▽これら筋活動電位の増大作用を認めた群においては、ALSFRS-Sの進行遅延を認める傾向(有意差には至らず)を認めました。

▽今後はさらに長期かつ大規模な臨床試験での検証が期待されます
ALSに対するPhenylbutyrateの第2相臨床試験(過去情報です)
・2009年4月のAmyotrophic Lateral Sclerosis誌に掲載された、sodium phenylbutyrateの第2相臨床試験情報です。効果よりも安全性の確認が主目的でした。

▽sodium phenylbutyrateはHADC阻害作用を有し、モデルマウスにおいて運動神経細胞生存期間延長効果が報告されています

▽安全性を確認するためのオープン試験が行われ、40名がエントリーされました。用量は9-21 g/dayに設定され、20週間経過観察されました

▽26名が完遂し、重篤な副作用はみられませんでした。ヒストンのアセチル化は約50%減少を認め、その効果は用量が少ない9g/dayで最もよくみられました。

▽この試験によりphenylbutyrateの安全性は確認されました。今後のさらに大規模な臨床試験での効果検証が期待されます。
新規第2相臨床試験情報(ルナシン レジメン)
▽デューク大学で開始予定の臨床試験情報です。

▽大豆ペプチドであるルナシン含有レジメン(その他ビタミンやクレアチン、コエンツァイムQ10など含む)のALSに対する有効性についての第2相臨床試験が開始予定となっています

▽50名ほどのALS患者を対象にオープン試験で行われ、12ヶ月間治療効果などが検討されます

▽良好な結果が期待されます
引用元
http://www.als.net/als-clinical-trials/261/
ALSに対する抗レトロウイルス治療第1相臨床試験エントリー開始
・アメリカNINDS(国立神経疾患脳卒中研究所)主導の抗レトロウイルス治療薬のALSに対する有効性についての第1相臨床試験が開始され、招待された患者のみですが、エントリーが3月9日より開始になっています。
(抗レトロウイルス治療の可能性についての過去記事はhttp://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-789.htmlなどを御参照ください)
・全く新しい視点からの治療戦略であり、良好な結果が期待されます。
引用元
http://www.als.net/als-clinical-trials/227/
ezogabineについて
・現在第2相臨床試験の登録者募集中のezogabineについて調べてみました

・ezogabineはてんかん(難治性部分発作)治療薬としてグラクソスミスクライン社よりアメリカやヨーロッパで市販されています。

・カリウムチャネルに作用し、上位および下位運動神経細胞の過剰興奮性を抑制することによりALSに対する治療的効果が期待されています

・合計120名のALS患者の登録が予定されており、プラセボ対照で行われます。比較的規模の大きな第2相試験であり、有望な結果が期待されます

引用元
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02450552
2015年ALS10大ニュース
・ALS NEWS TODAYにて2015年の10大ニュースがまとめてありました。ちょっと選択に偏りがある気がしますが、御紹介します

第10位:ALSにおける運動神経変性の機序が一部明らかに

▽研究者らは上位運動神経の変性機序の一部を明らかにしました。1月のCerebral Cortex誌に掲載された”上位運動神経はUCHL1欠損により小胞体ストレスへの脆弱性と神経変性を示す”との報告です

・当ブログでも1月29日付記事にて御紹介しています
http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-536.html

第9位:Q Therapeutics社がALSに対する幹細胞治療でFDAの承認を取得

▽Q Therapeutics社は、同社の幹細胞であるQ-Cellの治験薬としての承認をFDAから得ました。これにより第1/2a相臨床試験が実施予定となっています。

・当ブログでも6月6日付記事にて御紹介しています
http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-674.html

第8位:抗酸化作用のあるMitoQがALS治療薬として有望に

▽ウルグアイの研究グループが動物モデルにおける実験で、ミトコンドリアをターゲットとする抗酸化剤であるMitoQがALSに対して治療的に有望である可能性を報告しました
▽酸化的ストレスに関するマーカーも顕著に改善を認め、生存期間も延長しました。今後の臨床応用が期待されます

・当ブログでも7月19日付記事にて御紹介しています
http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-715.html

第7位:Genervon社のGM604はALSの病態進行遅延効果を有するかもしれない

▽Genervon社は、GM604がTDP-43血中濃度を低下させ、ALSの病態進行遅延効果を有する可能性を報告しました。12週間で進行期のALS患者において血中TDP-43濃度は63%減少し、プラセボ群では6%であり、有意差を認めました

・当ブログでも9月23日付記事にて御紹介しています
http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-780.html

第6位:FDAがGenervon社に追加情報提供を要求

▽Genervon社のGM604について、FDAは臨床試験に関する全ての情報を提出するように要求しました。これによりGM604の早期承認が厳しい状況であることがわかりました

・当ブログでも4月23日付記事にて御紹介しています
http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-627.html

第5位:Kadimastem社が幹細胞臨床試験を開始予定

▽イスラエルのバイオ企業であるKadimastem社が、同社のヒト多能性幹細胞によるALSに対する臨床試験を2016年に開始予定であることを公表しました

・当ブログでも4月9日付記事にて御紹介しています
http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-612.html

第4位:Genervon社がGM604の特許を申請

▽Genervon社はGM604の第2a相臨床試験の結果に基づいて、ALS治療薬としてのGM604の特許申請を行いました

・当ブログでも6月29日付記事にて御紹介しています
http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-698.html

第3位:endothelin 1濃度がALS患者において上昇

▽研究者らはALS患者の脳内のアストロサイトにおいてendothelin 1濃度が上昇していることを報告しました。新たな治療対象となる可能性があります

・当ブログでも9月6日付記事にて御紹介しています
http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-763.html

第2位:BrainStorm社のNurOwn細胞

▽BrainStorm社のNurOwn細胞の第2a相臨床試験結果が良好であることが公表されました。現在アメリカで比較的質の高い第2相臨床試験が進行中であり、こちらの結果がまたれます

・当ブログでも1月6日付記事にて御紹介しています
http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-504.html

第1位:GM604の進行期患者への投与で良好な結果

▽GM604のcompassionate useの結果は大きな反響を呼びました。ただし1例のみの報告であり、今後の検証が必要です

・当ブログでも1月17日付記事にて御紹介しています
http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-515.html

・以上となります。管理人としては、大きな話題として、
C9ORF72遺伝子変異ALSの病態機序として、核膜輸送の障害が明らかになったこと(http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-755.html)
TDP-43蛋白症の病態として選択的スプライシングの異常が存在する可能性が示唆されたこと(http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-736.html)、
iPS細胞の研究の進展(http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-758.html、http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-527.htmlなど)
既存薬剤への期待(http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-554.html、http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-806.html、http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-822.html、http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-458.html、http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-836.html、http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-864.htmlなど)
NurOwnの第2相臨床試験への期待
家族性ALSへの遺伝子治療の開始などでしょうか。短時間で振り返ったのでまだまだあると思います。

・最後になりましたが、本年も当ブログを御支援いただき、ありがとうございました。
皆様のお蔭で本年も更新を継続することができました。来年はさらに良いニュースをこの場でお伝えできることを祈っています。
どうぞ良いお年をお迎えください。年明けの更新は1月4日からを予定しています。来年もどうぞよろしくお願いいたします。
CiRAと武田薬品が共同研究を開始
・麦酒王さんより御提供いただいた話題です

▽京都大学iPS細胞研究所「CiRA」(サイラ)と武田薬品工業株式会社は12月15日、iPS細胞技術の臨床応用に向けた共同研究を開始したことを発表しました。
元記事
http://www.qlifepro.com/news/20151217/joint-research-started-on-ips-cell-research.html

▽iPS細胞によるALSの研究推進も6つのプロジェクトのうちの1つとして明記してあります

▽国内最大手の製薬会社である武田薬品とCiRAとの産学共同研究により、革新的な結果が得られることが期待されます。

・麦酒王さん、ありがとうございます
TLR4受容体拮抗薬はALSモデル細胞の運動神経細胞死を抑制する
▽炎症反応がALSの病態において重要な役割を果たすことが報告されています。近年Toll様受容体(TLRs)がALSの病態における免疫応答に関与していることを示唆する報告があります。

▽特に、炎症促進性のミクログリアにおける異常なTLR4シグナルは、ALSにおける運動神経細胞変性に関与していると考えられています。

▽今回、研究者らは、小分子であるTLR4受容体拮抗薬のALSモデル細胞における影響を調べました。2種類の異なる合成糖脂質と、市販のエクストラバージンオリーブオイルから抽出されたフェノール性画分(EVOO)は、HEK細胞においてTLR4シグナルを効率的に抑制することが知られています。

▽これらTLR4受容体拮抗作用を有する物質は、培養脊髄細胞をLPSに暴露させた際の、運動神経細胞死を防ぎ、ミクログリアからのIL-1β産生を抑制しました

▽SOD1変異モデルマウスより採取された運動神経細胞とグリア細胞の培養液においても、これらTLR4受容体拮抗薬は、運動神経細胞死を防ぐことが確認されました。

▽EVOOは、LPSに暴露されたグリア細胞からの一酸化窒素放出を抑制し、この天然抽出物の作用機序が、炎症調節物質への抑制作用に関連することを示唆しています

(この研究は、イタリア、University of MilanoのPaolaらにより報告され、平成27年11月27日付のPharmacological Research誌に掲載されました)
引用元
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661815300049
ロボットスーツHALが保険適応承認
・麦酒王さん、かなくんさんより御提供いただいた話題です。
・ロボットスーツのHAL(下肢用)がALSなどに対して保険適応されることになりました
元記事
http://techon.nikkeibp.co.jp/atcl/news/15/111101098/?ST=ndh
・今後多くの方のADL保持に寄与することが期待されます
・麦酒王さん、かなくんさん、ありがとうございました
ALSの新たな病態としてのマイクロRNA生成異常
▽RNA結合蛋白質の遺伝子異常がALSの原因となることが発見され、ALSの病態におけるRNA機能不全が注目されています。

▽今回、研究者らは、ヒトALSの様々なタイプにおいて、マイクロRNAの発現量の顕著な減少が、共通してみられることをみいだしました

▽さらに、研究者らは、ALS関連遺伝子変異は、エンドリボヌクレアーゼであるDicerが2本鎖RNAからマイクロRNAを生成する過程を阻害することにより、マイクロRNA産生を阻害することをみいだしました

▽ALSを含む神経変性疾患では、ストレス応答の異常が病態に関与していると考えられています。研究者らは、今回新たに、ストレス状況下において、ストレス顆粒形成や、DicerやAGO2などのマイクロRNA関連酵素の相互作用の再組織化を生じることにより、マイクロRNA生成過程が障害される新たな過程を明らかにしました。

▽同時に、Dicerの活性を、小分子であるenoxacinにより高めることで、二つの異なるALSモデルマウスにおいて、神経筋機能の改善が観察されました。

▽ストレス応答の結果としてマイクロRNA生成障害が生じることは、神経変性過程における病態として別々と考えられていたプロセスを統合するものです。同時に、DicerやマイクロRNAがALSにおける新たな治療対象となりうる可能性を示唆するものです

(この研究は、イスラエル、Weizmann Institute of ScienceのEmdeらにより報告され、平成27年9月1日付のEMBO Journal誌に掲載されました)
http://emboj.embopress.org/content/early/2015/09/01/embj.201490493
患者申出療養制度
・かなくんさんより、患者申出療養制度について、厚労省の中央社会保険医療協議会の議事について情報提供いただきました
・この資料によると、前例のない患者申出療養制度による治療を申出する場合には、臨床研究中核病院の意見書が必要なようです
・臨床研究中核病院という制度自体が平成27年4月から施行された制度のようで、どの医療機関が認定されているのか、よくわからなかったのですが、なかなか敷居の高い制度になりそうです
・かなくんさんありがとうございました

厚労省の中央社会保険医療協議会議事次第

http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi2/0000095567.html
メコバラミン承認審査の状況
・まっしゃーさんよりご提供いただいた情報です。
・ALSの病態進行遅延効果を有する可能性のある薬剤として、リルゾール、エダラボンについで世界3番目の保険承認薬剤となることが期待されているメコバラミンですが、ALS協会からの要望書によると、厚労省が早期承認に難色を示しており、追加試験の実施の必要性を示唆しているようです。
・早期承認の方向性について、最善の結論を期待したいところです(販売後の臨床試験の実施を条件に、条件付承認がなされた薬剤もヨーロッパではあります)
・まっしゃーさんありがとうございました。
ALS TDIとChaperone Therapeutics社がALS治療研究で協力
・ALS NEWS TODAYの記事からです

▽Chaperone Therapeutics社は、蛋白質の折り畳み異常と神経細胞死の関連に注目し、治療法を探索している企業です。

▽今回ALS TDIとChaperone Therapeutics社は、前臨床段階における治療薬候補の開発のため、協力することを公表しました

▽Chaperone Therapeutics社は蛋白質の折り畳み異常に起因した病態に対して、シャペロンの活性を増強することで治療的効果を期待する小分子薬剤を開発中であり、その効果をALS TDIの研究施設における細胞実験で検証しています。両者の協力により、治療薬開発が迅速化することが期待されます

元記事
http://alsnewstoday.com/2015/08/11/chaperone-therapeutics-partners-with-als-therapy-development-institute-for-als-research/
NurOwn第2相臨床試験参加者全員のエントリーが完了
・BrainStorm社8月11日付のPress Releaseからです

▽アメリカで行われているBrainStorm社のALSに対する幹細胞治療であるNurOwn細胞の第2相臨床試験ですが、予定されていた48名全員のエントリーが終了したとのことです

▽この臨床試験はイスラエルで行われた第2a相臨床試験よりも質の高い試験(無作為割付二重盲検試験)であり、この試験の結果如何では早期承認も期待できるかと思われます。

▽試験は3ヶ月間の無投薬観察期間を経て、プラセボないし実薬に無作為に割り付けられ、その後6ヶ月間、安全性と有効性が観察されます。

▽来年6月頃には、最初の結果報告がある可能性があります。

http://www.brainstorm-cell.com/index.php/news-events/352-august-8-2015
ピラゾロン誘導体は変異SOD1による蛋白質凝集を抑制しALS治療薬候補
▽ピラゾロン誘導体は変異SOD1蛋白質に起因する蛋白質凝集を抑制し、ALSモデルマウスにおいて生存期間を延長することが報告されています

▽研究者らはピラゾロン誘導体の性質について調べました。その結果、ある種のピラゾロンリン酸化化合物が、肝代謝安定性、細胞毒性、血液脳関門透過性などにおいて優れた性質を有することがわかりました

▽以上の結果は、ピラゾロン誘導体がALSの治療薬候補として有望な可能性を示唆するものであり、今後の臨床試験での検証が期待されます

(この研究は、平成27年7月17日付のJournal of Medical Chemistry誌に掲載されました)
引用元
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.5b00561?src=recsys
アメリカALS協会が58の研究に対して総額14億円以上の新規グラントを決定
・アメリカALS協会の7月14日付のNewsからです

▽アメリカALS協会は、新たに、58の研究グループに対して総額14億円以上(1162万ドル)の資金供与を行うことを決定しました。

▽いずれもALSの治療法開発のための基礎ないし臨床研究に対して与えられるものです。1件あたり最低で約500万円、最高で5000万円程度であり、平均2500万円ほどになります。

引用元
http://www.alsa.org/news/archive/new-research-grants-2015.html
BrainStorm社CEOのTony Fiorino氏のwebcast
・BrainStorm社CEOのTony氏が7月8日にFitzgerald’s Inaugural Healthcare Conferenceにおいて講演を行いました。

・NurOwn細胞についてのプレゼンテーションであり、目新しいデータはそれほどありませんでしたが、現在アメリカで進行中のALSに対するNurOwn細胞の第2相臨床試験が、目標とする48名のエントリーに対して39名のエントリーが終了したことが報告されました。

・NurOwn細胞における、これまでで最も質の高い臨床試験(イスラエルのこれまでの臨床試験はいずれもオープン試験でした)である、アメリカでの第2相臨床試験(プラセボ対照二重盲検試験)の最終結果は2016年第2四半期に判明する予定とのことです。

・下の図は、webcast中において提示された、イスラエルでの第1/2相臨床試験(ベースラインの重症度が比較的高い患者がエントリーされたもの)、および第2a相臨床試験(ベースラインの重症度が比較的軽い患者がエントリーされたもの)のALSFRS-R得点の治療前後の推移です。

・治療前3ヶ月間における変化量が大きすぎる気がしますが、治療後に傾きが緩やかになっているようにみえます(この傾きの差に統計的有意差があったというのは既報の通りです)。




・イスラエルでの試験では、臨床試験とは別に6名の患者がcompassionate useでNurOwn細胞を投与されたとのことです。この中の1名がRefoel Shmulevitz氏であり、劇的な効果がみられたとのことで話題になりました。

・NurOwsはFDAより今年5月にfast-trackの承認を得ており、臨床試験の結果次第では、早期承認への道が拓けることになります。アメリカでの臨床試験の結果が期待されます。

引用元(webcastの視聴にはregistrationが必要です)
http://wsw.com/webcast/cantor2/bcli/index.aspx
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