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C9ORF72遺伝子の繰り返し配列過剰伸長による毒性獲得が、アンチセンスオリゴヌクレオチドにより緩和
・SOD1変異に対しては変異SOD1遺伝子RNAに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによる遺伝子治療(Isis社による)の臨床試験が開始されているところですが(http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-862.html)、今回、C9ORF72遺伝子変異ALSのモデルマウスにおいて、アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた実験的治療が奏功したとの報告です。

C9ORF72遺伝子の6塩基繰り返し配列の過剰伸長は家族性ALSの最も頻度の高い遺伝子変異として知られています。

▽今回研究者らは、C9ORF72遺伝子のGGGGCC繰り返し配列数が450回までのモデルマウスを用い、C9ORF72遺伝子の対立遺伝子の片方ないし両方の発現を不活性化し、病態を調べました。

▽その結果、C9ORF72遺伝子発現が50%減弱した場合には、運動症状は呈しませんでしたが、脾腫やリンパ節腫脹、社会的相互作用の障害などの特徴がみられました。6塩基繰り返し配列の繰り返し数が多くなればなるほど、年齢が高くなればなるほど、また発現量が多くなればなるほど、RNA凝集体の蓄積と、開始コドン非依存性の翻訳により生じたジペプチド繰り返し蛋白質の蓄積は増加し、海馬神経細胞の喪失と認知機能障害などを生じました。

▽反復配列を有するRNAに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの単回投与により、RNA凝集体とジペプチド繰り返し蛋白質の凝集は減少し、行動障害の改善を認めました。

▽以上の結果は、C9ORF72遺伝子の繰り返し配列の過剰伸長が毒性獲得により病態を惹起することを示唆しており、同時にアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた治療的介入の実現可能性を示唆するものです

(この研究は、アメリカ、University of CaliforniaのJiangらにより報告され、平成28年4月19日付Neuron誌に掲載されました)
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