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C9ORF72変異ALSにおける核細胞質間輸送の重要性
・ScienceDailyの2月12日付記事からです

▽2011年にALSと前頭側頭型認知症の原因として、C9ORF72遺伝子の直列型反復配列の反復数の増加が報告されました。

C9ORF72遺伝子の6塩基繰り返し配列の過剰伸長がALSの発症要因となります。さらに繰り返し配列を含むRNAが、核内のRNA結合蛋白質の障害をもたらすことにより毒性を発揮すると考えられています

▽またこれら繰り返し配列からの転写産物であるジペプチド反復蛋白質も細胞毒性を有します。ジペプチド反復蛋白質は、開始コドンを 介さないリピート関連翻訳により6塩基繰り返し反復配列から産生されます。

▽ジペプチド反復蛋白質は、アンチセンス転写産物としても生じるため、合計5種類の異なるジペプチド反復蛋白質がC9ORF72変異ALS患者において産生されることになります。

▽研究者らは、これらジペプチド反復蛋白質の毒性がいかに発揮されるかを調べました。1種類のみのジペプチド反復蛋白質を産生する動物モデルを用いて実験を行った結果、グリシンーアルギニンおよびプロリンーアルギニンの反復配列を有するジペプチド反復蛋白質が毒性を有することがわかりました

▽さらに酵母などを用いたゲノムワイドスクリーニングにより、ジペプチド反復蛋白質が影響を与える遺伝子が探索されました。その結果、核細胞質間輸送に関連する遺伝子が多く抽出されました。

▽特に影響の大きなものはtransportin-1と呼ばれる、多くのRNA結合蛋白質の細胞質から核への輸送を担う蛋白質の遺伝子でした。transportin-1の機能がジペプチド反復蛋白質に障害された結果、RNA結合蛋白質の細胞質への蓄積が観察されました

▽さらにC9ORF72遺伝子変異ALS患者の脳内において、transportin-1が輸送する蛋白質の異常局在化がみられました。

▽バイオインフォマティクスによる解析により、グリシンーアルギニンおよびプロリンーアルギニン反復は、RNA結合蛋白質の核内局在化シグナルを模倣し、核輸送をハイジャックすることがわかりました。

C9ORF72遺伝子変異ALS患者では、通常は核内にみられるべきRNA結合蛋白質の細胞質内への異常局在化と凝集が観察されており、核細胞質間輸送を正常化することが、治療戦略として有望な可能性があります

引用元
https://www.sciencedaily.com/releases/2016/02/160212091902.htm
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