ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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ALSに共通した病態機序についての報告
▽SOD1、TDP-43、FUSなどのいくつかの蛋白質がALSの病態に関与していることが報告されています。

▽研究者らは、TDP-43、FUS、SOD1のALSに関連した変異が、神経細胞において、小胞体からゴルジ装置への蛋白質輸送の障害をもたらすことをみいだしました。

▽小胞体とゴルジ体間の輸送を障害するメカニズムについては、各蛋白質間で異なりました。しかし、共通点もあり、各プロセスともRab1に依存していることがわかりました

▽小胞体とゴルジ体間の輸送は、SOD1変異モデルマウスの胎生期の神経細胞においても障害されており、病態の早期発症が裏付けられました。

▽変異TDP-43蛋白質と変異FUS蛋白質は、小胞体からの分泌蛋白質が、COPII小胞へと取り込まれる過程を阻害し、小胞体から小胞体ーゴルジ中間区画(ERGIC)への輸送を障害しました

▽TDP-43は小胞体膜に面した細胞質中に存在し、FUSは小胞体内部に存在していました。このことは、細胞質からの輸送が変異TDP-43蛋白質により障害され、小胞体からの輸送が変異FUS蛋白質により阻害されていることを示唆しています。

▽一方で、変異SOD1蛋白質は、微小管を不安定化させ、小胞体ーゴルジ中間区画(ERGIC)からゴルジ体への輸送を障害しました。

▽Rab1は小胞体ーゴルジ体輸送において、様々な役割を発揮します。Rab1蛋白質の過剰発現は、変異TDP-43ないし変異FUSないし変異SOD1蛋白質を発現させた細胞モデルにおいて、いずれのモデルにおいても、小胞体ーゴルジ体輸送の障害を回復し、小胞体ストレスを軽減し、変異SOD1蛋白質封入体の形成とアポトーシスを減少させました。

▽Rab1蛋白質は、細胞内において、各変異蛋白質と同一部位に局在化していました。

▽Rab1蛋白質は、孤発性ALS患者の脊髄運動神経中において、封入体を形成しており、Rab1蛋白質の折り畳み異常と機能不全の可能性が示唆されています。

▽以上の結果は、ALSに関連したTDP-43、FUS、SOD1いずれの蛋白質の変異においても、小胞体とゴルジ体間の輸送が早期から障害されている可能性を示唆するものであり、Rab1の機能を回復させることが、新たな治療戦略となりうる可能性を示唆しています

(この研究は、K.Y.Sooらにより報告され、平成27年8月23日付のActa Neuropathologica誌に掲載されました)
引用元
http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00401-015-1468-2
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