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新たな抗C9ORF72抗体により細胞内局在の異なるアイソフォームを発見
・ALS FORUMの8月14日付記事からです

▽これまで研究者らは正常なC9ORF72蛋白質の機能を調べてきましたが、特異性の低い抗体しか存在せず、選択的スプライシング(同一のmRNAがスプライシングされる過程で、異なるmRNAが生じるもの)により生じる、54kDa(長鎖)および24kDa(短鎖)のアイソフォーム(機能的に類似の蛋白質)を区別することができませんでした。

▽今回研究者らは新たに、これら2種類のアイソフォームを区別しうる2つの抗体を開発しました。その結果、C9ORF72蛋白質の短鎖アイソフォームは神経細胞の核膜に局在しており、一方で長鎖アイソフォームは細胞質に存在することが明らかになりました。

▽同時に短鎖アイソフォームは、TDP-43蛋白質を核内に誘導する役割を有する可能性があることが明らかになりました

▽ALS患者においては、60%の神経において、核における短鎖アイソフォームが喪失していることがわかりました。この所見は、C9ORF72遺伝子異常に起因していないALSでも同様でした。

▽研究者らは、同時に蛋白質の核内への輸送を調節する蛋白質であるRan-GTPaseとimportin-β1の局在についても調べました。ALS患者においては、短鎖アイソフォームと同様に、核膜から、これら2種類の蛋白質が失われていることが明らかになりました

▽C9ORF72蛋白質は、Ran-GTPaseやimportin-β1などど協働して、核膜での蛋白質輸送に関与している可能性があります。

▽以上の結果から、研究者らは、C9ORF72遺伝子異常が、短鎖アイソフォームの核膜からの喪失をもたらし、その結果、TDP-43が核内に局在化することができなくなり、細胞質に異常局在化するのではないかと考えました。さらに詳細について調べたいとしています

▽以上の推測に対して、確定的な結論はまだ得られておらず(C9ORF72蛋白質を核内から除去してもTDP-43の局在化異常が生じなかったとする報告もあるため)、マウスとヒトとでも性質が異なることから、今後のさらなる検証が必要と考えられています。

引用元
http://www.researchals.org/page/news/14924
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