ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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核小体ストレスとストレス顆粒形成の障害が、C9ORF72変異における、開始コドン非介在性リピート関連翻訳による細胞傷害性に寄与する
▽ALSと前頭側頭型認知症(FTD)は、C9ORF72遺伝子の非翻訳領域における6塩基配列(GGGGCCないしGGCCCC)の繰り返し配列数の過剰伸長に起因します。

▽開始コドン非介在性リピート関連翻訳(RAN translation)は開始コドンを介さない非定型的な翻訳形式であり、GGGGCC配列ないしGGCCCC配列より5種類のジペプチド反復配列蛋白質(2種のアミノ酸が反復配列した蛋白質)が生じうることがわかっています

▽これら5つの蛋白質はpoly-グリシン-プロリン(GP)、poly-グリシンーアラニン(GA)、poly-グリシン-アルギニン(GR)、poly-プロリンーアルギニン(PR)、poly-プロリンーアラニンの5種類です

▽これらのRAN蛋白質の凝集が起きていることがALS患者において観察されていますが、RAN蛋白質の凝集が神経細胞毒性を有するのかどうか、明らかではありませんでした

▽今回、研究者らは、これら5種類のRAN蛋白質の性質を調べました。その結果、これら5種類のRAN蛋白質のいずれもが、細胞モデルにおいて凝集性を示さず、これら蛋白質の代謝はユビキチンープロテアソームシステムや自食作用の影響を受けませんでした

▽さらに、poly-GRとpoly-PR蛋白質は核小体に局在化し、核小体の主要な構成要素であるヌクレオホスミンを移動させ、結果的に核小体ストレスの増大と細胞死につながりました(このような性質はpoly-GA、poly-GP、poly-PAではみられませんでした)

▽このようなpoly-GRとpoly-PR蛋白質による核小体機能の障害は、リボソームのRNA合成の抑制と、ストレス顆粒形成の障害に関連していました。

▽以上の結果は、C9ORF72遺伝子変異に起因したALS/FTDの病因は、RAN蛋白質の凝集によるのではなく、RAN蛋白質による核小体ストレスが原因であることを示唆するものです。

(この研究は中国、Soochow UniversityのTaoらにより報告され、平成27年1月9日付のHuman Molecular Genetics誌に掲載されました)
引用元
http://hmg.oxfordjournals.org/content/early/2015/01/09/hmg.ddv005.abstract
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