ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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mGlu3代謝性グルタミン酸受容体の活性化は、SOD1変異モデルマウスにおいて、脊髄におけるGDNFとGLT-1発現を増加させ、運動神経保護作用を発揮する
▽グリア細胞由来神経栄養因子(GDNF)の活性化は、ALSの治療ターゲットの1つと考えられています。

▽代謝性グルタミン酸受容体(mGlu)受容体のアゴニストである、LY379268は、野生型マウスおよびmGlu2ノックアウトマウスにおいて、脊髄由来培養アストロサイト細胞においてGDNFを増加させますが、mGlu3ノックアウトマウスではGDNFの増加はみられません。

▽LY379268は、SMI-32抗体陽性運動神経細胞を、興奮毒性による細胞死から保護し、その保護作用は、抗GDNF抗体により阻害されました。

▽脊髄中にLY379268を注入することにより、野生型マウスおよびmGlu2ノックアウトマウスにおいて脊髄中のGDNF濃度の上昇が観察されましたが、mGlu3ノックアウトマウスではGDNF増加は観察されませんでした。

▽その後28日間連続的にLY379268を注入し続けましたが、LY379268によるGDNF誘発効果は持続し、耐性がつくことはありませんでした。

▽二重蛍光抗体法により、GDNFとアストロサイトのマーカーであるGFAPの同一部位への局在化がみられました。神経マーカーのNeuNやSMI-32とGDNFは同一部位には見出されませんでした。

▽LY379268の持続注入は、脊髄中でグルタミン酸トランスポーターGLT-1の発現も増加させました。1mg/kgないし5mg/kgのLY379268の持続注入は、SOD1変異モデルマウスの神経障害を軽減させる効果を有することがわかりました。

▽生存期間の有意な延長にはつながりませんでしたが、LY379268による40日間の治療後に、脊髄中でのGDNF増加作用、GLT-1増加作用、運動神経細胞数の保持効果がみられました。

▽これらの所見は、選択的なmGlu3受容体アゴニストを開発することが、ALSにおいて神経保護作用を有する治療薬となりうる可能性を示唆するものです。

(この研究はイタリア University SapienzaのBattagliaらにより報告され、平成26年11月27日付のNeurobiology of disease誌に掲載されました)
引用元
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096999611400357X
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