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C9ORF72遺伝子変異FTD/ALSの病態にジペプチド反復蛋白質が関与
慶応大学のグループからの報告です。

C9ORF72遺伝子の非翻訳領域にある6塩基配列(GGGGCC)の反復数の増加は、前頭側頭型認知症を伴うALSの主要な病因として知られています

▽近年、この反復配列から開始コドンの非存在下において開始する非定型的なリピート関連翻訳が行われ、そこからジペプチドリピート蛋白質である、ポリGA、ポリGPなどの蛋白質が産生され、封入体を形成することがわかりました。

▽しかし、これらジペプチドリピート蛋白質の病的意義についてはわかっていませんでした。

▽そこで、研究グループは6塩基反復配列を有さない、100リピート分のジペプチドリピート蛋白質をコードする人工核酸を合成し、ここから産生される蛋白質の影響を、培養細胞と実験動物中の皮質神経細胞において調べました。

▽その結果、ポリGA蛋白質がユビキチン/p62陽性の凝集封入体を、神経細胞内において形成することがわかりました。一方、ポリGR、ポリPR蛋白質は、RNA粒子(RNA granule)と共にユビキチン/p62陰性の細胞質内封入体を形成することがわかりました。

▽細胞毒性について評価したところ、過剰発現したポリGA、ポリGP、ポリGR蛋白質が、ユビキチン-プロテアソームシステム(不要蛋白質に活性化したユビキチンが結合し、プロテアソームにより分解されるまでのシステム)の基質(TDP-43を含む)を増加させ、プロテアソーム阻害薬への感受性亢進をもたらしていることが判明しました。

▽ポリGA、ポリGP,ポリGRなどのジペプチドリピート蛋白質は、おそらくユビキチンープロテアソームシステムの機能不全を介して、細胞傷害性に働くことがわかりました。このようなジペプチドリピート蛋白質が有害性を獲得することが、c9ORF72変異FTD/ALSの病態に寄与しており、ジペプチドリピート蛋白質を治療ターゲットとした新たな治療法の開発が期待されます。

(この結果は、慶応大学のYamakawaらによって報告され、2014年11月14日付のHuman Molecular Genetics誌に掲載予定です)
引用元
http://hmg.oxfordjournals.org/content/early/2014/11/14/hmg.ddu576.abstract

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