ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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ピルビン酸メチルはALSに関連したSIGMAR1遺伝子変異によるミトコンドリア障害を防ぐ
▽近年、家族性ALS患者においてSIGMAR1遺伝子変異が新たな原因遺伝子として特定されました

▽研究グループは変異SIGMA1遺伝子を有するNeuro2A細胞を用いて、神経変性のメカニズムについて検討し、ピルビン酸メチルによるATP産生作用を通じて、改善効果がみられるかどうかについて検討しました

▽その結果、過剰発現した変異SIGMA1R蛋白質は、小胞体膜からの蛋白質遊離を促進し、それら蛋白質が細胞質において凝集し、その結果ミトコンドリアのATP産生とプロテアソーム(蛋白質分解を行う酵素)活性を阻害することが判明しました。

▽小胞体ストレス下においては、正常はSIGMA1蛋白質の過剰発現は、小胞体ストレスに起因したミトコンドリア損傷を抑制しますが、変異SIGMA1蛋白質が過剰発現すると、ミトコンドリア損傷が増悪し、自食作用による細胞死が起こることがわかりました。

▽さらに変異SIGMA1蛋白が過剰発現した細胞では、TAR DNA-binding protein(TDP-43)の異常な核外での局在化が生じていることがわかりました。

▽細胞をミトコンドリアのCa輸送体阻害薬のRu360で処理すると、変異SIGMA1蛋白質の過剰発現状態と同様の状況が観察されることから、変異SIGMA1蛋白質によるミトコンドリアのCa輸送の障害が、封入体中での核外TDP-43蛋白質の局在化とユビキチン化をもたらしているのではないかということです。

▽ピルビン酸メチル投与により、ATP産生を促進することにより、過剰な変異SIGMA1蛋白質に起因した、プロテアソームの障害とTDP-43の核外での局在化を防ぐことができたということです。

▽これらの結果は、家族性ALSの一亜型における神経細胞変性は、SIGMA1遺伝子変異に起因した、異常なミトコンドリアにおけるATP産生と、プロテアソーム活性、TDP-43の異常局在などが原因であることを示唆するものです。

SIGMA1遺伝子変異に起因するALSにおいては、ピルビン酸メチル投与によるATP産生促進が治療的戦略となりうるかもしれません

(これらの結果は東北大学のTagashira H.らにより報告され、2014年12月号のBiochimica et biophysica acta誌に掲載予定です)
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304416514002888
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