ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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小胞体ストレスに起因したアポトーシスを阻害しうるキナーゼ阻害剤を開発する
・第27回国際ALS/MNDシンポジウム抄録4

・アメリカ、コロンビア大学のLowryらの報告です

▽折り畳み異常蛋白質がALSの病態に果たす役割が注目されています。不溶性の蛋白質凝集体は家族性および孤発性ALS患者の運動神経細胞において観察される特徴的病態です。

▽小胞体ストレス応答の活性化がALSの運動神経細胞において生じていることが報告されています。この応答経路は折り畳み異常蛋白質によりトリガーされ、初期には保護的に働きます。

▽小胞体ストレス応答は新規蛋白質の合成を停止し、折り畳み異常蛋白質を分解します。しかし、小胞体ストレス応答が折り畳み異常蛋白質の排除に失敗した場合、小胞体ストレスが上回り、細胞はアポトーシスを起こします

▽小胞体ストレスからアポトーシスにいたる経路は良くわかっていません。小胞体ストレスはALSの病態の中心的役割を果たすと考えられています

▽今回、研究者らは、小胞体ストレスの分子機構を調べ、新規治療ターゲットの探索を行いました

▽幹細胞から誘導した運動神経細胞を用いて、運動神経細胞を選択的に障害しうる物質が探索されました。その結果、運動神経細胞は小胞体ストレスを誘発しうる物質にとりわけ脆弱であることがわかりました

▽さらに、小胞体ストレスに暴露された運動神経細胞を保護しうる物質も探索されました。その結果、小胞体ストレス誘発性のアポトーシスを強力に阻害しうるキナーゼ阻害薬の一群が同定されました

▽その1つがPHB1014であり、さらにPHB1014誘導体を63個合成し、うち11個が薬物動態的に理想的な動態を有することがわかりました。

▽これらの物質は、小胞体ストレス誘発性の病態から細胞を保護しうる作用を有する可能性があり、ALS治療薬候補となりうる可能性があります


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