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Ubiquilin-2(UBQLN2)はプロテアソームによる凝集蛋白質分解に関与する
・ALS FORUMの8月15日付記事からです。

▽8月11日付Cell誌に掲載された報告からです。Ubiquilin-2(UBQLN2)はHSP70と協働し、凝集蛋白質を分解するためにプロテアソームに運搬する役割を有することがわかりました。

▽この機構は自食作用とは独立した凝集蛋白質排泄機構であり、ALSにおいてこの機構が障害されている可能性があります。UBQLN2遺伝子の機能喪失型の変異はALSの病因となりえます。

▽ユビキチン鎖によって標識された蛋白質は、プロテアソームに結合した受容体との直接的な相互作用によって、プロテアソームに運搬されるか、もしくは様々なポリユビキチン化された蛋白質と関連する誘導体を介してプロテアソームに運搬されます。

▽酵母では、このような誘導体はDsk2と呼ばれており、脊椎動物ではUBQLN2などの蛋白質がこれに該当します。UBQLN2は熱ショック蛋白質であるHSP70と相互作用をする部位を有しています。

▽研究者らはUBQLN2の役割について調べました。その結果、熱ショックストレス下において、UBQLN2の性質が活性化し、HSP70やプロテアソームなどとの相互作用が増加することがわかりました。UBQLN2をsiRNAにより除去すると、細胞が熱ショックに過敏となり、ユビキチン化した蛋白質凝集体の排泄が障害されました。

▽UBQLN2の興味深い性質は、自食経路が作用しない核内における蛋白質凝集体の排泄促進においても機能する点です。

▽HSP70とUBQLN2との相互作用は、HPS70の基質である分解されるべき蛋白質の存在下において促進することが明らかになりました。さらにこれら複合体がプロテアソームと結合し、蛋白質の分解につながります。

▽プロテアソームは、これまでは可溶性の蛋白質のみ分解すると考えられていました。今回の発見により、プロテアソームはUBQLN2の存在下において蛋白質凝集体の分解にも関与していることが明らかになりました。有害蛋白質にHSP70が結合し、その結果、HSP70のUBQLN2結合部位が露出し、UBQLN2がHSP70に結合し、さらにこれら相互作用により、UBQLN2がプロテアソームに結合するという流れが推定されています。

▽さらにこの後にHSP70が凝集蛋白質の折り畳みを解除し、その結果、プロテアソームが蛋白質分解作用を発揮できるようになるというシナリオが考えられています。

▽新たな凝集蛋白質の分解機構が判明することにより、ALSの病態理解と、新規治療法探索が促進することが期待されます。

引用元
http://www.alsresearchforum.org/ubqln2-helps-the-proteasome-tackle-aggregated-proteins/
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