ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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脱リン酸化酵素であるカルシニューリンは病的なTDP-43のリン酸化を制御する
▽ALS患者の90%以上において不溶性TDP-43封入体が神経細胞において観察されます。TDP-43蛋白症においては、凝集したTDP-43蛋白質は翻訳後修飾を受けており、中でもリン酸化TDP-43の存在は最も典型的な病的TDP-43封入体の特徴です。

▽異常リン酸化TDP-43はTDP-43が毒性を発揮する要因と考えられています。現在までTDP-43のリン酸化をもたらす酵素がいくつか同定されています。しかしTDP-43のリン酸化を正常化する脱リン酸化酵素については報告されていませんでした。

▽今回、研究者らは、脱リン酸化酵素であるカルシニューリンがTDP-43のC末端における病的リン酸化を脱リン酸化する作用を有する事を試験管内の実験においてみいだしました

▽TDP-43蛋白症の線虫モデルにおいては、カルシニューリンを遺伝子的に除去すると、過剰リン酸化TDP-43の蓄積が観察され、病態の悪化がみられました。

▽ヒト培養細胞においては、カルシニューリン阻害薬であるタクロリムスの投与は、異常リン酸化TDP-43の蓄積につながりました。

▽以上の結果は、カルシニューリンが異常リン酸化TDP-43の脱リン酸化酵素として作用する可能性を示唆しており、カルシニューリン阻害作用のある薬剤はTDP-43蛋白症の増悪につながる可能性があることを示唆するものです。

(この研究は、アメリカ、Geriatrics Research Education and Clinical CenterのLiachkoらにより報告され、平成28年7月29日付のActa Neuropathologica誌に掲載されました)
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