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ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
全世界から最新の治療情報を見つけ出し、ここで紹介します。完治するまで戦い続けましょう!
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新規臨床試験情報(ranolazine)
・アメリカで実施予定の新規臨床試験情報です。

・狭心症治療薬としてFDAに認可されている薬剤であるranolazineの小規模な第2相試験が開始予定となっています

・ranolazineは基礎実験において細胞内カルシウム蓄積を抑制することがわかっており、ALSにおいて神経保護作用を発揮するのではないかと期待されています

・試験は20名を対象に500mgないし1000mg/日のranolazineが投与され、4週間、オープン試験で行われる予定です

引用元
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03472950

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新規臨床試験情報(IC14)
・アメリカでの新規臨床試験情報です

・IC14(ヒト抗CD14モノクローナル抗体)の急速進行型ALSに対する第2相試験が開始予定です

・20名の患者を対象にオープン試験で行われ、1日目に4mg/kgのIC14が静注され、その後3日間は2mg/kg静注。8日目から11日目まで同じサイクルでもう1回繰り返し投与されます。その後28日間、グリア活性化を評価するためのMR-PETスキャンが行われます

引用元
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03474263
BrainStorm社のNurOwn細胞第3相試験にカナダ人をエントリー
・ALS NEWS TODAYの3月29日付記事からです

▽BrainStorm社は現在アメリカで実施中のNurOwn細胞の第3相試験において、希望者があればカナダ人のエントリーを行うことを公表しました

▽BrainStorm社はカナダの当事者たちからの臨床試験参加の希望を受けて、FDAに試験のカナダ人の参加を容認するよう試験デザインの修正を申告しました

▽第3相試験は2019年に結果が判明する予定となっています

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/03/29/als-trial-brainstorm-cell-therapeutics-adds-canadians-to-american-study/
TLQPはALSにおいて神経保護作用を有するバイオマーカーとなりうる可能性
▽神経栄養因子であるVGF由来のペプチドであるTLQPは神経細胞のアポトーシスを防ぎ、シナプス結合を強化することが基礎実験でしられています

▽今回、研究者らはALS患者やSOD1変異ALSモデルマウス、酸化的ストレス付加運動神経細胞などを用いてTLQPペプチドの機能などを調べました

▽その結果、TLQPペプチドはALS患者の血漿中において、対照健常群と比較して発症早期から減少(コントロール群の14%)していることがわかりました。

▽この結果は動物モデルや細胞モデルでも再現されました。一方で外部からTLQP-21を投与したところ、細胞モデルにおいて細胞活性の改善などがみられました。

▽以上の結果は、TLQPペプチドが酸化的ストレス状況下において減少し、ALSのバイオマーカーとなりうる可能性を示唆しており、同時にTLQP-21は神経保護作用を有する可能性を示唆するものです

(この研究はイタリア、University of CagliariのBranciaらにより報告され、平成30年3月24日付のNeuroscience誌に掲載されました)


グリア細胞のCB2受容体刺激によるTDP-43蛋白症モデルマウスの症状改善
▽TDP-43変異ALSモデルマウスの脊髄における活性化ミクログリアにおいて、CB2受容体の発現亢進が知られています。今回研究者らはCB2受容体の機能を変化させる物質を投与することで病態がどのように変化するかを検証しました

▽TDP-43変異モデルマウスに対して、CB2受容体の非選択的アゴニストであるWIN55,212-2を単独投与、ないし選択的なCB1ないしCB2アンタゴニストと同時投与し、また選択的CB2アゴニストであるHU-308を投与し、その影響を調べました。

▽その結果、WIN55,212-2投与は軽度の治療的効果をもたらしました。この効果はCB2活性化を介することがわかりました。またHU-308投与は、運動機能などに有意な改善効果をもたらしました。HU-308投与は反応性のアストログリオーシスの減少をもたらしました。

▽以上の結果は、TDP-43変異ALSモデルマウスにおいて、グリア細胞のCB2受容体が病態に一定の役割を果たしていることを示唆しており、グリア細胞のCB2受容体の活性化が治療的に有益な効果をもたらす可能性を示唆するものです

(この研究はスペイン、Universidad ComplutenseのEspejo-Porrasらにより報告され、平成30年3月25日付のBritish Journal of Pharmacology誌に掲載されました)


Prothena社とCelgene社がALS治療薬開発のため提携
・ALS NEWS TODAY の3月22日付記事からです

▽Prothena社とCelgene社がALSなど神経変性疾患の治療法開発のため提携することが公表されました

▽両社は、タウやTDP-43などの神経変性疾患に関与する蛋白質をターゲットとした治療法開発を行う予定です

▽Prothena社はTDP-43に関連した抗体を開発しています。これまでの研究によりTDP-43単独ではALS発症に不十分であることが分かっています

▽カナダの研究者らが最近Brain誌に公表した研究結果によるとTDP-43がhnRNP A1(Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1)をコードするRNA配列と相互作用をすることがわかりました。この相互作用により、蛋白質の長さが伸長し、ALS患者の神経細胞において蓄積し毒性を発揮することが報告されました。

▽ALS患者においては伸長したhnRNP A1蛋白質が神経細胞に多く存在することがわかりました。これらの所見は、新たな治療法開発の重要な指針となります。今後両社はこれらの病態機序に基づいた治療法開発を促進する予定です

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/03/22/prothena-and-celgene-partnership-on-als-therapies/


ALS発症に関与する新規遺伝子の発見
・ALS NEWS TODAYの3月26日付記事からです

▽国際的な大規模な研究グループの共同研究によりALSの発症に関与しうる新たな遺伝子が同定されました。

▽この遺伝子はKIF5A遺伝子であり、20806名のALS患者と、59804名の健常者との比較によるゲノムワイド関連分析により判明しました。これまでで最大規模の研究となります。この研究結果は最新号のNeuron誌にて公表されました。

KIF5A遺伝子はこれまでに、家族性痙性対麻痺やシャルコーマリートゥース病2型の発症に関与していることがわかっています。この遺伝子変異によるALSでは発症が比較的早く、一方で進行は比較的ゆるやかであることがわかりました。今後さらに頻度や変異の部位などの詳細が研究される予定です

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/03/26/large-scale-international-study-links-kif5a-to-als/
フィセチンはerk活性化によりALSモデル動物において神経保護作用を発揮する
▽フィセチンは天然の抗酸化作用物質です。研究者らはALSモデル動物を用いて、フィセチンの効果を調べました

▽フィセチン投与はSOD1変異ALSモデルマウスやショウジョウバエモデルにおいて活性酸素による傷害の減少効果や運動機能障害の改善、生存期間の延長効果を示しました。

▽フィセチンはリン酸化ERKの増加をもたらし、抗酸化作用物質の発現増加をもたらしました。この作用はMEK/ERK阻害により抑制されました。

▽以上の結果は、フィセチンは細胞を酸化ストレスから保護し、ALSに対して治療的に有用である可能性を示唆するものです。

(中国、Harbin Medical UniversityのWangらにより報告され、平成30年3月17日付のNeuroscience誌に掲載されました)
GEMALSの有効性について
▽ALSに対するALS-Endotherapia (GEMALS:脂肪酸、抗酸化物質などの化合物のようです)の有効性が小規模のオープン試験で検証されました。

▽31名のALS患者に対して投与されました。その結果進行遅延効果が84%の患者において観察され、38ヶ月間の生存期間延長効果がみられました。

▽同時に呼吸、歩行、発語、嚥下機能などにおいて改善効果がみられました。

▽GEMALSはALSに対して治療的に有効である可能性がありますが、その有効性は確定したものではなく、今後二重盲検試験での有効性の検証が必要です。

(この研究は、平成30年4月15日付のExperimental and therapeutic medicine誌に掲載されました)
ショウジョウバエモデルにおけるter94の過剰発現は運動神経細胞変性を改善する
・京都府立医大などの研究グループによる報告です

▽TDP-43蛋白症はALSの主要な病態ですが、TDP-43の機能喪失が神経変性につながると考えられています。今回研究者らはショウジョウバエのTBPH遺伝子(ヒトTDP-43の相同遺伝子)をノックダウンし、運動神経細胞変性などALS類似の病態を再現することを確認しました。

▽これまでに研究者らはヒトFUS遺伝子に対応するCaz遺伝子をノックダウンしたモデル動物において、ヒトVCP遺伝子に対応するter94遺伝子が、運動神経変性に影響することを報告してきました。今回はTDP-43ノックダウンに対するVCPの影響が検証されました。

▽その結果、ter94遺伝子の過剰発現は、運動機能障害や運動神経細胞末端の変性などを抑制することがわかりました。免疫細胞化学的検証により、この効果は、細胞質に異常局在化したTBPH蛋白質が核内に戻ることにより得られることがわかりました。

▽以上の結果はヒトVCP蛋白質機能を亢進させることがALSに対して治療的に有望である可能性を示唆するものです

(この研究は京都府立医科大学のKushimuraらにより報告され、平成30年2月5日付のAmerican journal of neurodegenerative disease誌に掲載されました)
p70 s6リン酸化酵素の抑制は自食作用亢進とSOD1凝集体分解を促進する
▽自食作用は、変異SOD1蛋白質などでみられる折り畳み異常蛋白質の分解において、中心的な役割を果たしています。

▽自食作用はULK1が特定の部位(S555)でリン酸化された場合やAMPKによりに活性化します。また自食作用はULK1がS757でリン酸化された場合に抑制されます。

▽p70 S6リン酸化酵素(S6K1)が自食作用に与える影響はよくわかっていません。今回研究者らはS6K1をA77 1726(抗炎症薬剤であるレフルノミドの活性代謝物)により阻害し、運動神経細胞モデルで影響を調べました

▽その結果、S6K1阻害は自食作用の亢進をもたらしました。この作用はTAK1活性化によるAMPKリン酸化を伴うことがわかりました。またA77 1726投与は、変異SOD1蛋白質とオートファゴソームの融合を促進し、SOD1蛋白質分解を促進することがわかりました。

▽以上の結果は、レフルノミドなどによるS6K1阻害が自食作用亢進をもたらし、ALSに対して治療的に有効な可能性を示唆するものです

(この研究は、中国、Yangzhou UniversityのSunらにより報告され、平成30年3月14日付のCell death and disease誌に掲載されました)
骨髄幹細胞移植によるALSモデルマウスでの血液脳関門機能修復
▽これまでにALSモデル動物において血液脳関門の障害が報告されています。今回研究者らはモデルマウスに対してヒトCD34+骨髄幹細胞を移植し、血液脳関門への影響を調べました

▽13週齢のSOD1変異モデルマウスに対して異なる用量のヒト骨髄幹細胞を移植したところ、微小出血により示唆された毛細血管の破壊が用量依存性に減少しました

▽発症後晩期のモデルマウスにおいてみられる広範な微小血管損傷についても移植により減少が確認され、骨髄幹細胞移植により血液脳関門機能が改善したことを示唆する結果がえられました

▽以上の結果は、ヒトCD34+骨髄幹細胞移植がALSにおける血液脳関門障害に対する治療選択肢となりうる可能性を示唆するものです

(この研究は、アメリカ、University of South FloridaのEveらにより報告され、平成30年1月31日付のOncotarget誌に掲載されました)

新規臨床試験情報(RNS60)
・既に小規模の第2相試験が行われていたRNS60ですが、今回より大規模な第2相試験がアメリカで開始予定となりました

・RNS60は基礎実験において抗炎症作用および神経保護作用が観察されている治療薬候補です。

・プラセボ対照で行われ合計142名がエントリー予定です。投与群ではRNS60が週に1回静注および吸入で連日投与され、24週間で治療効果やバイオマーカーの変化などが判定される予定です

引用元
https://clinicaltrials.gov/show/NCT03456882


新規臨床試験情報(リルゾール口腔内溶解フィルム)
・舌下錠が開発中のリルゾールですが、今回は口腔内溶解フィルムの臨床試験情報です。

・アメリカでリルゾール口腔内溶解フィルムの第2相試験が開始予定です。このフィルムはリルゾール50mgを含有しており、1日2回12週間投与され安全性や忍容性などが確認される予定です。内服困難な患者においても投与可能であることから、新たな治療選択肢になることが期待されています

引用元
https://clinicaltrials.gov/show/NCT03457753
CRISPR-Cas9遺伝子編集技術によりALSの治療ターゲットを発見
・ALS NEWS TODAYの3月8日付記事からです

▽スタンフォード大学の研究者らがNature Genetics誌に公表した研究結果によると、遺伝子編集技術(CRISPR-Cas9)により家族性ALSにおける治療ターゲットがみつかりました

C9orf72遺伝子の6塩基繰り返し配列の過剰伸長は家族性ALSの主要な病因としてしられています。正常では繰り返し配列数は10-20ですが、ALSでは数百から数千といわれています。この繰り返し配列から有毒な蛋白質が生成します

▽研究者らはどの遺伝子がこれらの毒性蛋白質から神経細胞の保護作用を有するか、およびどの遺伝子が毒性を悪化させる作用があるかを調べました

▽研究者らはCRISPR-Cas9技術を用いて、ヒト遺伝子の全ゲノムの20500の遺伝子の中から、一つずつノックアウトし、ゲノムワイドスクリーニングにより病態への影響を調べました。

▽その結果、200の遺伝子が病態を改善ないし悪化させる遺伝子として同定されました。これらの遺伝子の中から特に影響が強かったものとしてTmx2遺伝子が注目されています。

Tmx2遺伝子をノックアウトしたところ、神経細胞の生存期間が100%延長しました。Tmx2遺伝子が今後の創薬にあたり重要なターゲットとなる可能性があります

▽この研究はCRISPR-Cas9技術による遺伝子ノックアウトを用いたゲノムワイドスクリーニングとして初めての報告であり、今後の研究にとって重要な進展となります

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/03/08/crispr-cas9-gene-editing-reveals-potential-therapeutic-targets-als/

ビタミンA輸送体とALSリスクの関連性
・ALS NEWS TODAYの3月12日付記事からです

▽ドイツの研究者らがJAMA Neurology誌に公表した研究結果によると、ビタミンA輸送体であるRBP4(retinol binding protein 4)の濃度が高いことと、ALSの進行が緩やかなことが関連している可能性を示唆する結果が得られました

▽RBP4は脂肪組織から分泌されます。ビタミンAは中枢神経発達に重要な役割を果たし、ビタミンAの活性体であるレチノイン酸は運動神経発達の運動神経活動にとって重要な因子となっています

▽ALS進行期においてはレチノイン酸受容体の減少が報告されています。RBP4濃度が高いことは、インスリン抵抗性や肥満、糖尿病と関連していると考えられている一方で、BMIが高いことや糖尿病はALSから保護的な作用を有することも報告されています

▽この研究では、289名のALS患者と504名の健常対照群において、RBP4濃度などが比較されました。

▽その結果、RBP4濃度の高さと生存期間の長さとの関連がみられました。またRBP4濃度が高いとALS発症リスクが減少する可能性があることを示唆する結果がえられました

▽この研究だけでRBP4がALSに対して保護的なのかどうかを結論付けることはできませんが、RBP4が今後の治療対象として有用な可能性があります。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/03/12/als-study-shows-vitamin-a-transporter-helps-protect-against-the-disease/
Genervon社は神経栄養因子をターゲットとしたALS治療薬開発を継続する
・ALS NEWS TODAYの3月5日付記事からです

▽Genervon社は、幹細胞が神経細胞に分化する過程に影響する栄養因子に着目し、ALS治療薬を開発しています。現在第3相試験の開始に向けて準備中です

▽2月の会議上でGenervon社は今後の治療薬開発プランを明らかにしました。同社は軸索再生にかかわる栄養因子であるMNTFなどの作用に着目し、ヒト胎児神経系において機能する栄養因子を同定しました。さらに研究者らはMNTFに類似したGM6と呼ばれる治療薬候補を開発しました。

▽GM6は神経系の成長と修復に関与しており、神経系の損傷の回復を促進すると考えられています。これまでに小規模な第2a相試験において、注目すべき結果が得られています。

▽現在Genervon社は臨床試験進行のための資金的なパートナーを探索中であり、第3相試験の実施に向けて準備を進めています。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/03/05/genervon-therapy-focusing-on-nerve-cell-development-factor/



モントリオール神経研究所とThermo Fisher Scientific社がALSなど研究のため提携
・ALS NEWS TODAYの3月9日付記事からです。

▽McGil大学のモントリオール神経研究所とThermo Fisher Scientific社はALSなどに関連する約30種類の蛋白質に着目した研究の促進のため提携をすることを公表しました。

▽この提携は抗体を用いた治療法開発のための産学連携の一環です。Thermo Fisher Scientific社はALSなど中枢神経における抗体開発技術を提供します。

▽モントリオール神経研究所は抗体の機能を確認するための細胞モデルを作成します。両者の提携により抗体を用いた治療薬開発が進展することが期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/03/09/partnership-seeks-to-boost-understanding-of-als-other-brain-diseases/

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