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ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
全世界から最新の治療情報を見つけ出し、ここで紹介します。完治するまで戦い続けましょう!
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Drp1/Fis1相互作用の抑制はALS進行遅延効果を有する
▽ALSの病態においてエネルギー産生異常と酸化的ストレスの存在が考えられていますが、これらに対する有効な治療的介入法の存在は知られていません。

▽ミトコンドリアの断片化などを伴うミトコンドリア機能異常は、Drp1の過剰活性化を介して生じることがしられています。

▽今回、研究者らはDrp1/Fis1相互作用を抑制することが、病態進行に影響を与えうるかどうかを検証しました

▽家族性ALS患者由来の線維芽細胞や、SOD1変異運動神経細胞培養モデルにおいて、ミトコンドリアの過剰な断片化と機能異常が観察されました

▽これら細胞モデルに対してDrp1/Fis1相互作用の選択的な阻害薬であるP110を投与すると、活性酸素の産生が有意に減少しました。またミトコンドリア機能と構造の改善がみられました

▽SOD1変異ALSモデルマウスにP110を投与したところ、運動機能改善と生存期間延長効果がみられました。以上の結果はP110がALSに対する治療薬候補となりうる可能性を示唆するものです

(この研究は、アメリカ、Stanford UniversityのJoshiらにより報告され、平成30年1月15日付のEMBO molecular medicine誌に掲載されました)
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ナノクルクミンのALSに対する安全性と有効性
▽ナノクルクミンは抗炎症作用、抗酸化作用があり、ALSに対する有効性が期待されています。今回研究者らはALSに対するリルゾール併用下ナノクルクミンの安全性、有効性についてのプラセボ対照二重盲検試験を行いました。

▽試験期間は12ヶ月で行われ、ナノクルクミン80mg群27名、プラセボ群27名の計54名の患者がエントリーしました。主要なアウトカムは人工呼吸導入ないし死亡とされました

▽12ヵ月後において、アウトカムに該当するイベントはナノクルクミン群1名、プラセボ群6名で観察されました。生存解析では有意にナノクルクミン群が良好な結果となりました。その他の尺度では有意差を認めませんでした。

▽以上の結果は、ナノクルクミンがリルゾール併用下において安全であり、予後を改善する効果を有する可能性を示唆するものであり、今後大規模な試験での検証が期待されます

(この研究は、イラン、Tehran University of Medical SciencesのAhmadiらにより報告され、平成30年1月19日付のNeurotherapeutics誌に掲載されました)
急速進行型SOD1変異ALSに対するarimoclomolの安全性と有効性
▽arimoclomolは熱ショック蛋白質の共誘導剤であり、蛋白質の適切な折り畳みを促進する物質です。今回急速進行型のSOD1変異ALSに対する臨床試験の予備的な結果が公表されました

▽試験はプラセボ対照二重盲検で行われ、arimoclomol 600mg/day投与群とプラセボ群とに無作為割付され12ヶ月間で行われました。

▽38名の患者がエントリーし、36名の患者が解析対象となりました(ITT)。副作用頻度は少なく、あっても軽度のものでした。

▽有効性については被験者数が少ないため結論付けることはできませんが、ALSFRS-RおよびFEV6はaimoclomol群でより緩徐に変化する傾向(ALSFRS-Rの変化率のプラセボとの差は0.5点/月、統計的有意差はなし)がありました。

▽今後さらに規模の大きな試験での検証が期待されます

(この研究はアメリカ、University of MiamiのBenatarらにより報告され、平成30年1月24日付のNeurology誌に公表されました)
MIFは変異SOD1蛋白質凝集体形成を阻害する
▽SOD1遺伝子変異は家族性ALSの病因となります。変異SOD1蛋白質の毒性は折り畳み異常に起因するといわれていますが、なぜ折り畳み異常SOD1蛋白質の凝集体が神経細胞内でのみ生じるのかはよくわかっていません

▽これまでに研究者らは、MIF(macrophage migration inhibitory factor:サイトカイン活性やシャペロン様機能を有する多機能蛋白質)が、異常SOD1蛋白質の凝集を抑制することを報告してきました

▽今回、研究者らは、細胞モデルにおいて、MIFの過剰発現が変異SOD1蛋白質の核内からの拡散を阻害し、毒性のあるアミロイド様SOD1凝集体形成を阻害し、無秩序な凝集体の形成を促進することをみいだしました。

▽さらにMIFは変異SOD1蛋白質と直接的な相互作用を行って、その有害性を減弱させることをみいだしました。さらに、特定の変異を有するMIFの三量体がサイトカイン機能を喪失する代わりに、強力なシャペロン機能を発揮することを発見しました。

▽以上の結果は、MIFがALSに対する治療戦略として有望な可能性を示唆するもので す

(この研究は、イスラエル、Ben-Gurion UniversityのShivilらにより報告され、平成30年1月25日付のCell death and disease誌に掲載されました)
ニューレグリン1は運動神経細胞死を減少させ、神経突起成長を促進する
▽ニューレグリン1(NRG1)は運動神経細胞と神経筋接合部に発現する神経栄養因子です。近年NRG1とその受容体であるErbB受容体がALSの病態に関与していることが報告されています

▽運動神経細胞生存とNRG1-ErbB経路の関係性はよくわかっていません。今回、研究者らは脊髄の器官型培養モデルを用いて、過剰興奮毒性に暴露し(THA付与により)、NRG1の効果を調べました

▽その結果、NRG1投与は、運動神経細胞の生存期間を有意に延長し、ミクログリアの反応性を減少させました

▽NRG1はPI3K/AKT経路の活性化により生存促進性に働き、自食経路を回復し、神経突起成長を促進しました

▽以上の結果は、ALS治療戦略として、NRG1経路の活性化が有望な可能性を示唆するものです

(この研究は、スペイン、Universitat Autònoma de BarcelonaのModol-Caballeroらにより報告され、平成30年1月9日付のFrontiers in cellular neuroscience誌に公表されました)
新規臨床試験情報(筋萎縮性側索硬化症の遺伝子解析と臨床病型について)
・国内での新規臨床試験情報です

・虎ノ門病院分院にて筋萎縮性側索硬化症の遺伝子解析と臨床病型についての臨床試験が開始されます

・治療的介入ではありませんが、遺伝子変異と臨床病型の関連性が研究されます

引用元
https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000035087
ALSの神経細胞毒性に細胞内輸送機構の関与
・ALS NEWS TODAYの1月22日付記事からです

▽エンドサイトーシス(細胞が細胞外物質を取り込む機構)とよばれる細胞輸送機構がALS患者において異常を来している可能性が報告されました

▽アリゾナ大学の研究者らがNature Communications誌に公表した報告によると、エンドサイトーシスの異常により異常蛋白質凝集が生じる可能性があるとのことです。

▽ALSにおいては、運動神経細胞におけるTDP-43蛋白質の凝集体形成が主要な病態の1つですが、TDP-43蛋白質が正常機能を失うために細胞死がもたらされるのか、凝集体そのものが有害なのかなどについてはよくわかっていません。また異常蛋白質を除去する自食作用の異常についてもその可能性が報告されています

▽今回、研究者らは酵母細胞を用いた研究により、TDP-43蛋白質凝集体が、エンドサイトーシスを阻害することをみいだしました

▽エンドサイトーシスを活性化したところ、TDP-43凝集体は減少し、細胞毒性が減弱したとのことです。同時に エンドサイトーシスを阻害したところ、TDP-43蛋白質濃度が上昇しました

▽ALS動物モデルであるTDP-43変異ミバエを用いて、エンドサイトーシスを活性化したところ、病態緩和効果がみられました。

▽以上の結果はエンドサイトーシスの活性化がALSに対する新たな治療戦略として有望な可能性を示唆するものです

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/01/22/study-links-cell-transport-mechanism-to-nerve-cell-toxicity-in-als/
アリゾナ州立大学がALS治療法開発のためiPS細胞からヒト神経細胞培養に着手
・ALS NEWS TODAYの1月26日付記事からです

▽アリゾナ州立大学は、アメリカ国防省からの5億円あまりの資金提供を受け、Biogen社らと共同で、iPS細胞を用いたALS治療法開発に着手することを公表しました

▽アリゾナ州立大学はiPS細胞研究において先進的な業績を上げており、このプロジェクトでは、末梢血中の単核球細胞からiPS細胞を作成し、さらに様々な神経系細胞に分化させ、薬剤のスクリーニングが行われる予定です

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/01/26/arizona-state-university-grows-human-neurons-test-treatments-neurodegenerative-diseases-including-als/
神経細胞の核細胞質輸送がALSの治療ターゲットとなる可能性
・ALS NEWS TODAYの1月16日付記事からです

▽Emory大学の研究者らがNature Neuroscience誌に公表した研究結果によると、TDP-43蛋白症により核膜孔複合体と核細胞質間輸送の障害が引き起こされることがわかりました

▽正常なTDP-43蛋白質は核と細胞質とを行き来していますが、変異が生じると細胞質内に凝集体を形成します。しかし細胞質内の凝集体がなぜ細胞死をもたらすかはよくわかっていません

▽今回、研究者らはTDP-43蛋白質以外の物質についても調べました。TDP-43の動態を調べるため、BioID(proximity-dependent biotin identification)と呼ばれる手法で標的蛋白質をビオチンで標識し、標的蛋白質が追跡されました。その結果、TDP-43凝集体には、核膜孔複合体に属する蛋白質が多く含まれていることがわかりました。

▽凝集体がこれら蛋白質を捕捉することにより、核膜孔の形成に障害が生じ、核と細胞質間の輸送が障害されることがわかりました。

▽TDP-43蛋白症はALS患者の98%、前頭側頭型認知症患者の50%に観察される病態です。現在Karyopharm Therapeutics社がKPT-335とよばれる、核から細胞質への蛋白質輸送を阻害する薬剤を開発しており、このような薬剤が治療的効果を発揮できるかどうかが注目されています。既にKPT-335類似物質が、TDP-43蛋白症動物モデルにおいて有効性が確認されているとのことです。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/01/16/study-reports-that-easing-nerve-cell-traffic-jam-may-be-a-way-to-treat-als/
リルゾール舌下錠の生物学的同等性を確認
・ALS NEWS TODAYの1月11日付記事からです

▽リルゾールの舌下錠であるBHV-0223が、リルゾール経口投与と生物学的に同等な活性を有することが確認されました。

▽138名の健常者を対象とした試験において、40mgのBHV-0223と50mgのリルゾールとが比較され血中濃度などが測定されました

▽その結果、BHV-0223はリルゾールよりも20%少ない用量で、リルゾールと同等の生物学的活性を有することがわかりました。これにより副作用のリスクを軽減できることが期待されるほか、内服が困難な患者への投与も可能となることが期待されます

▽2018年前期における承認を目指して申請が行われる予定です

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/01/11/als-bioequivalence-study-sublingual-bhv-0223-shows-positive-results-when-compared-to-rilutek-riluzole/
天然物質がALSモデルマウスの症状緩和
・ALS NEWS TODAYの1月19日付記事からです

▽ミズーリ大学の研究者らがCell Reports誌に公表した研究結果によると、天然の酵素がALSモデルマウスの症状緩和効果を有することが判明しました

▽NAMPT(nicotinamide phosphoribosyltransferase)とよばれる酵素は、主に神経細胞で発現しており、脳梗塞後などで過剰発現し神経保護作用を有します

▽NAMPT遺伝子除去したモデルマウスではALS類似症状が観察されました。細胞レベルでは、NAMPT遺伝子除去によりミトコンドリア機能の障害が生じ、神経筋接合部の機能異常や細胞死が生じることがわかりました

▽NAMPT酵素の代替となりうる天然分子である nicotinamide mononucleotideを投与したところ、NAMPT遺伝子欠損モデルマウスの症状が緩和し、生存期間の延長効果がみられました

▽ALS患者の脊髄細胞においてはNAMPT濃度が減少していることが報告されており、NAMPT遺伝子に着目した治療戦略が有望な可能性があります

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/01/19/study-shows-symptoms-of-mice-with-als-improve-after-they-are-treated-with-enzyme/
脊髄損傷のサルが抗体投与で機能回復
・はまじさんよりご提供いただいた話題です

・京都大と大阪大の研究チームが神経細胞の再生を促す抗体を投与することで、脊髄損傷したサルの運動機能の改善に成功したことを報告しました
引用元
https://www.asahi.com/articles/ASL156SR5L15UBQU00S.html

・昨年末の第28回MND/ALS国際シンポジウムでも抗体を用いたTDP-43蛋白症治療法開発の進展が報告されました。ALSでも抗体を用いた治療法の実用化が期待されます

・はまじさん、ありがとうございました。
免疫抑制療法の結果について
▽Neuralstem社の幹細胞治療(NSI-566)において、1名の患者が劇的な改善効果を示したことが話題となりました。この改善効果が、同時に使用された免疫抑制剤(basiliximab, tacrolimus, mycophenolate,prednisone )によるものかどうかを確認する臨床試験が実施されました。

▽31名の患者が15ヶ月間のオープン試験に参加しました。その結果、免疫抑制剤により病態進行速度が改善を示した患者はいませんでした。また免疫抑制剤使用中、髄液中のサイトカイン濃度の上昇やIL-2濃度の上昇がみられました。そして使用後に減少がみられました。このような免疫機序の解明が課題となります。

▽NSI-566による症状改善が免疫抑制剤によるものではないことを示唆する結果となりました。

(この研究は、アメリカ、Emory大学のFournierらにより報告され、平成30年1月8日付のAmyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal degeneration誌に掲載されました)
カナダでNeuroとSGCがALS治療薬開発のため連携
・ALS NEWS TODAYの1月10日付記事からです

▽カナダのStructural Genomics Consortium (SGC) とthe Montreal Neurological Institute and Hospital (The Neuro)がALS治療法開発のため連携し、NeuroSGCを立ち上げました

▽iPS細胞を用いた研究により創薬を目指すとのことです。両組織の連携により治療法開発が加速することが期待されています

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/01/10/als-parkinsons-treatment-sought-by-canada-new-neurosgc-partnership/
CryoStem社のAtcellに対してFDAが注意喚起
・ALS NEWS TODAYの1月9日付記事からです

▽FDAはCryoStem社の脂肪組織由来幹細胞であるAtcellの使用について注意喚起を行いました。Atcellは自家脂肪組織由来の間葉系幹細胞であり、治療的使用を意図されたものですが、FDAの正式な承認を得ておらず、また製作過程についても基準をクリアしておらず、質の悪い製品である可能性があり、リスクがあるため注意喚起されています

▽実際にはアメリカ国内で、未承認のAtcellはALSなど神経変性疾患治療目的で医療者に配布されています。FDAは実際にCryoStem社を視察し、その製造過程に重大な欠陥をみいだしたとのことです。組織の汚染や、質の低下などのリスクが指摘されています。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/01/09/als-fda-warns-american-cryostem-corporation-atcell-stem-cell-product-not-fda-approved/
Sangamo社とPfizer製薬がALS遺伝子治療開発のために提携
・ALS NEWS TODAYの1月5日付記事からです

▽Sangamo社とPfizer製薬がC9orf72遺伝子変異ALSに対する遺伝子治療開発のため提携することを公表しました。

▽両社が開発している治療法は、DNAの特定の領域に結合するzinc finger proteinを用いることにより異常な遺伝子の発現を抑制するものです

▽両社は、正常なC9orf72遺伝子と、異常なC9orf72遺伝子とを区別できる製剤を開発中です。Sangamo社は技術提供を行い、Pfizer社は1200万ドルの資金提供を行う予定です

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/01/05/sangamo-and-pfizer-collaborating-on-development-of-gene-therapies-for-als/
細胞ストレスがALSにおける有害蛋白質生成を促進する
・ALS NEWS TODAYの1月4日付記事からです

▽ミシガン大学の研究者らがNature Communications誌に公表した研究結果によると、ウイルス感染などの細胞ストレスがC9orf72遺伝子変異による異常蛋白質生成に関与している可能性があるとのことです

C9orf72遺伝子変異により生成したmRNAからリピート関連非ATG翻訳により、有害蛋白質が生成することが知られていますが、この有害蛋白質の生成が、細胞ストレス下において促進することが実験的に示されました。

▽この結果は、ウイルス感染や栄養不足などの外部のストレスが神経変性疾患の病態に影響しうる可能性があることを示唆する結果として注目されています。研究者らはこれら外部要因が有害蛋白質を生成する過程をコントロールする方法がみつかれば、病態改善につながるのではないかと期待しています

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/01/04/cell-stress-unleashes-downward-spiral-of-toxic-protein-production-in-als/
2017年10大ニュース(ALS NEWS TODAY)
・本年もよろしくお願いいたします。

・ALS NEWS TODAYの1月2日付記事からです。今年は昨年のように重要度ではなく、アクセス数で順位付けされていました。

▽2017年で最も読まれた記事トップ10

第10位:NurOwn細胞の第3相試験実施のためWorldwide Clinical Trials社が 開発業務受託機関として選定

・第3相試験実施に向けて着実に前進していることを裏付ける7月7日付の記事が第10位となりました。
当ブログでもこちらの記事(http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-1324.html)でご紹介しました

第9位:Genervon社のGM6が第2相試験で有望な結果

・4月5日付のGM6に関する記事が9位となりました。最近は動向が伝わってきませんが、今年は良いニュースが期待されます
こちらの記事(http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-1249.html)とほぼ同一の内容となっています

第8位:BrainStorm社が第2相試験の結果が希望のもてるものに

・4月11日付の記事が第8位となりました。こちらの記事(http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-1061.html)が近い内容となります

第7位:球症状発症型ALSと中枢神経障害との関連

・韓国の研究グループがPlos One誌に発表した論文をもとに、1月に公表された記事が第7位となりました。球麻痺発症型で予後が不良であるとされることを説明しうる中枢神経所見についての論文です

第6位:医療用大麻由来物質とALSの関連性

・Neural Regeneration Research誌に2月に公表された論文が第6位となりました。大麻由来物質はCB1受容体とCB2受容体に作用しますが、ALSにおいてはCB2受容体を過剰発現した免疫系細胞(ミクログリアとマクロファージ)が運動神経細胞を攻撃する可能性を示唆する結果が得られています。内因性カンナビノイド系が病態に関与している可能性を示唆するものです。動物モデルにおいて医療用大麻が病態に有効な効果をもたらすことが確認されています。ヒトを対象とした質の高い臨床試験は行われていません。しかし観察研究においては、食欲低下や疼痛、筋痙攣などのALS関連症状を中等度に緩和したことが報告されています。

第5位:エダラボンの承認に関連した話題

・22年ぶりにALS治療薬としてFDAから承認されたエダラボンについて、6月に掲載されたALS WorldwideのStephen Byer氏へのインタビュー記事が第5位となりました。

第4位:Masitinibの第3相試験が良好な結果

・5月に掲載された、AB Science社が公表したmasitinibの第3相試験の結果についての記事が第4位となりました(http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-1288.html)

第3位:Masitinibが基礎実験において病態改善を示唆する結果

・1月に掲載された、Masitinibについての基礎実験結果の記事が第3位となりました(http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-1186.html

第2位:Masitinibが第2/3相試験において有望な結果

・3月に掲載されたMasitinibの第2/3相試験の結果についての記事が第2位となりました(http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-1248.html)。かなりの注目を集めたMasitinibでしたが、こちらの記事(http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-1377.html)にあるように、問題点が指摘されており、その後承認過程がどうなっているかについては不明です

第1位:FDAが22年ぶりにALS治療薬としてエダラボンを承認

・エダラボン承認のニュースがALS NEWS TODAYにおいて2017年に最もアクセスの多かった記事となりました。(http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-1284.html

・以上となります。例年の記事と違い、記事の重要度ではなく、アクセス数で順位がつけられたため、同じような内容が並ぶ結果となりました。個人的には、2018年にはNurOwn、ピモジド、Cu-ATSM、抗レトロウイルス剤、ibudilast、AMX0035、Q Cellなどの現在進行中の臨床試験の結果に期待したいところです。
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