ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
全世界から最新の治療情報を見つけ出し、ここで紹介します。完治するまで戦い続けましょう!
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アイスバケツチャレンジ(IBC)グラント研究報告会
・まっしゃーさんよりご提供いただいた情報です。

・11月19日日曜日、12:30-16:30、中央大学駿河台記念館610教室において、IBCグラント研究報告会が開催予定です。
・ネット中継もされるとのことです。詳細は以下ご参照ください
http://alsjapan.org/2017/10/20/post-1350/

・まっしゃーさん、ありがとうございました。
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iPS細胞で神経の束を作成
・かきのたねさんからご提供いただいた情報です

・東大の研究グループがiPS細胞を用いて、運動神経が束状になった組織の作成に成功しました
引用元
https://www.jiji.com/sp/article?k=2017102700069&g=soc・今後薬の開発にもつなげたいとのことです。

・かきのたねさん、ありがとうございました
ゲノム編集技術の進展
・ALS Research Forumの10月27日付記事からです

▽CRISPR-Cas9遺伝子編集システムは、ヒト遺伝子をこれまで以上に迅速かつ正確に恒久的に変化させることを可能にしました。

▽DNAの代わりにRNAをターゲットとして、一時的に遺伝子情報を変化させることについてはどうでしょうか?

▽今回、10月25日付のScience誌に公表されたMITとハーバードの研究者らの研究結果により、CRISPRシステムに改変を加えることで、このことが可能になりました。

▽REPAIRと名づけられた技術により、選択的なRNA配列のアデノシンをイノシンに置換することが可能となりました。

▽研究者らはこの技術を用いて、家族性ALSの細胞モデルを用いて、RNAの修復を行うことができることを示しました。DNAに恒久的な変化をもたらす手法においては、選択性が完全ではない場合に、ターゲットではない部分の遺伝子編集が行われ、危険が生じる可能性がありますが、RNAをターゲットとすることで、効果が可逆性となることから、安全性が高いことが期待されています。現在、修復の効率や選択性を高める工夫がなされています。

引用元
http://www.alsresearchforum.org/scientists-unleash-crispr-on-rna/
コロンビア大学の研究者らがfacebook創始者の資金援助を得て全脊髄細胞の遺伝子発現アトラス作成へ
・ALS NEWS TODAYの10月20日付記事からです

▽コロンビア大学の研究者らは、脊髄の全細胞の遺伝子発現アトラス作成に対して、Facebookの創始者であるZuckerbergの助成金を獲得したことを公表しました。具体的な資金額は公表されていません。

▽脊髄においては多くの細胞が機能していますが、各々が病態に果たす役割はよくわかっていません。

▽このアトラスにより、脊髄損傷やALSなどの病態において、各細胞がどのような役割を果たしているかなどの病態解明につながることが期待されます。研究結果は無料で全世界に公表される予定です。

▽コロンビア大学の研究者らはPrecision Medicine(個別化医療)の促進にも関与しており、今後さらに病態解明につながることが期待されます。

▽Zuckerbergらの財団は今後10年間で疾病治療などに3000億円規模の投資を行う予定です

引用元
https://alsnewstoday.com/2017/10/20/als-research-to-benefit-from-facebook-founder-funded-atlas-of-spinal-cord-cells/
アストロサイトの神経保護状態はEphB1シグナル経路により誘導されるが、ALSモデルでは障害されている
▽アストロサイトの神経障害に対する反応は、状況によって神経保護的であったり神経障害的であったしたりしますが、これらの状態を決定するメカニズムはよくわかっていません。

▽今回、研究者らは、傷害を受けた運動神経細胞においては、B型エフリン受容体1(EphB1)が発現亢進しており、エフリンB1を介したシグナル伝達と、STAT3の活性化がアストロサイトを活性化させることを明らかにしました

▽転写解析により、EphB1は神経保護的、抗炎症性のアストロサイト活性化をもたらすことがわかり、この作用はSTAT3ネットワークを介していることがわかりました。

▽この反応はIL-6を介した炎症促進過程とは異なる反応であることがわかりました。また、EphB1-エフリンB1経路がALS患者由来の幹細胞から分化させたアストロサイトや、ALS動物モデルのアストロサイトにおいては、障害されていることがわかりました

▽今回の結果は、神経細胞がアストロサイトを神経保護的に活性化するヘルプシグナルを明らかにするのみならず、ALSにおいてこのシグナル経路が障害されていることから、今後の治療ターゲットとして有望な可能性があります

(この研究は、イギリス、University of CambridgeのTyzackらにより報告され、平成29年10月27日付のNature Communications誌に掲載されました)
新規臨床試験情報(腸内細菌と善玉菌サプリメントLLC)
・アメリカでの新規臨床試験です。ALSにおける腸内細菌とサプリメント(善玉菌)であるLLCの臨床試験が行われます

・オープン試験であり、15名を対象に6ヶ月間で有効性、安全性が検証される予定です

引用元
https://clinicaltrials.gov/show/NCT03324399
ALSにおけるネット上の新規リソース
・ALS NEWS TODAYの10月24日付Dagmar Munn氏によるコラムです。Dagmar氏が最近みつけた新たなALSに関するネット上のリソースについての紹介です。
・アメリカでの田辺三菱製薬のサイトも紹介してあります。日本でも同社がALSステーションという情報サイトを運営しています。ALS最前線などの記事もあり、徐々に充実してきています。以下です
http://als-station.jp/index.html

アメリカのサイトはこちら(http://alspathways.com/)となります。

▽Dagmar氏自身ブログを運営しており、ALSに関する記事を掲載しています。英語ですが、ストレスマネジメントやユーモアに関する記事などがあります(英語です)
http://alsandwellness.blogspot.jp/

▽アメリカALS協会のスタッフであったKim Hughes氏が今年8月に開設したサイトYour ALS guideが紹介されていました(英語です)
http://www.youralsguide.com/

引用元
https://alsnewstoday.com/2017/10/24/als-online-resources-high-marks/
新規臨床試験情報(超音波による血液脳関門透過性亢進)
・カナダでの新規臨床試験情報です

・ALS患者を対象に超音波を用いて、MRIガイド下で血液脳関門の透過性を一時的に亢進させる技術の安全性と実現可能性についての臨床試験です

・8名を対象に行われ、大脳皮質運動野の一部分において血液脳関門の透過性を亢進させることができるか試験が行われます。薬剤を中枢神経に届るために重要な技術になる可能性があります

引用元
https://clinicaltrials.gov/show/NCT03321487
ヒト内因性レトロウイルスKとTDP-43発現はALSとHIV関連神経病変とを関連付ける
▽内因性レトロウイルスと疾病との関連性がこれまで指摘されてきたましたが、その病態生理は不明です。

▽この総説において、研究者らは、HIV脳症やHIV関連認知症などにおいて、神経細胞でヒト内因性レトロウイルスK(HERV-K)の発現がHIV関連神経病変の病態生理であることを論じています。

▽神経細胞においてHERV-K発現が亢進することは、HIV感染者の大半で観察されています。さらに、ALSとHIV脳症において、いずれもTDP-43凝集体の形成が観察される点で共通点がみられます。

▽中枢神経病変阻害のため、HERV-K発現をターゲットとすることは、新たな治療戦略として有望である可能性があります。

・現在ALSにおいて抗レトロウイルス製剤を用いた第1相試験が進行中であり、結果が期待されます

(この総説は、カナダ、University of WinnipegのDouvilleらにより報告され、平成29年10月11日付のFrontiers in microbiology 誌に掲載されました)
FUS変異ALS患者由来運動神経細胞において、HDAC6阻害は軸索輸送障害を改善する
▽研究者らはFUS遺伝子変異ALS患者由来のiPS細胞を作成し、運動神経細胞に分化させることで病態観察を行いました。

▽その結果、低活動性や軸索輸送障害などが観察されました。軸索輸送障害は、CRISPR/Cas9技術によりiPS細胞のFUS遺伝子変異を修正することにより改善しました。

▽HDAC6を薬物的に阻害するか、もしくは遺伝子発現を抑制することにより、αーtubulinのアセチル化が増加し、患者由来運動神経細胞における軸索輸送障害が改善しました

▽HDAC6阻害は今後の治療戦略として有望な可能性があり、患者由来iPS細胞を用いることで病態解明と治療法開発が促進することが期待されます。

(この研究はベルギー Leuven Institute for Neuroscience and Disease のGuoらにより報告され、平成29年10月11日付のNature Communications誌に掲載されました)

NurOwn細胞の第3相試験で最初の患者をエントリー
・ALS NEWS TODAYの10月17日付記事からです

▽BrainStorm社のALS治療薬候補である幹細胞移植のNurOwn細胞ですが、先日開始された第3相試験で最初の患者がエントリーされたことが公表されました

▽NurOwn細胞は、患者由来の間葉系幹細胞を、神経栄養因子を分泌するように分化誘導した細胞であり、筋肉と脊髄のクモ膜下腔に注入されることで治療的効果が期待されています。患者由来細胞のため、免疫抑制剤を使用しなくても良いなどの利点があります

▽第3相試験では200名の患者を対象に、有効性などが検証される予定で、アメリカの6箇所の拠点で実施されます。良好な結果が期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2017/10/17/als-phase-3-clinical-trial-nurown-enrolls-first-patients-brainstorm-cell-therapeutics-announces/
Voyager社がアデノ随伴ウイルスベクターを用いた動物実験の新データを公表
・ALS NEWS TODAYの10月19日付記事からです

▽Voyager社はヨーロッパでの会議においてアデノ随伴ウイルスベクターを用いたSOD1変異ALS動物モデルに対する治療効果について報告しました

▽近年アデノ随伴ウイルスベクターの改良により、脳や脊髄など幅広い組織に遺伝子を注入することが可能になっています。さらに中枢神経以外の組織への影響を減弱させることにより、免疫系などへの影響を減少させることが可能となります。

▽今回、研究者らは、SOD1遺伝子をターゲットとするアデノ随伴ウイルスベクターを用いて、SOD1変異イヌALSモデルへの治療効果を検証しました

▽ウイルスベクターは髄腔内に注入され、その結果、SOD1 mRNAの発現量は脊髄において41%、後根神経節では74%減少しました

▽以上の結果は、アデノ随伴ウイルスベクターを用いた遺伝子治療が希望のもてるものであることを示唆しており、今後の臨床試験の実施が期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2017/10/19/voyager-presents-new-data-aav-gene-therapy-for-als-other-neurological-diseases/
新規臨床試験情報(高用量メコバラミン)
・徳島大学で高用量メコバラミンの第3相試験が開始予定となっています

・プラセボ対照で行われ、16週間でメコバラミン50mg週2回投与(筋注)とプラセボ群で比較され有効性、安全性などが検証されます

・合計128名のエントリーが予定されています

引用元
https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000033804
DRG blogよりmasitinibに関する記事(masitinibはあたりかはずれか?)
・いのべたさんのコメントにあった記事を翻訳します。DRG blogの6月14日付記事からです
・どうやらmasitinibの承認過程が遅延している一因として、過去にAB science社が行ったmasitinibの臨床試験(ALS以外の疾患に対する)において、臨床試験の質が不十分であったり、安全性に関するデータを未公表だったことなどから、何度か当局より否定的な見解が出されたことが影を落としているようです。

▽今年初めにAB science社は、同社のALS治療薬候補であり、経口チロシンキナーゼ阻害薬であるmasitinibの、約400名を対象とした第2/3相試験の期待の持てる結果を公表しました。

▽最近のアメリカでのFDAによる田辺三菱製薬のradicavaの承認とともに、masitinibの結果も-その時は-承認に向けて有望な候補とみられていました

▽しかしながら、詳細な試験結果の公表の直前に、フランスの国立薬品・保健製品安全庁は、法令順守監査の結果がでるまで、全てのmasitinibについての臨床試験を中止しました。

▽さらに、欧州医薬品庁ヒト用医薬品委員会はmasitinibの肥満細胞腫に対する試験結果について、医薬品の臨床試験実施基準に満たない点があったことを理由に、否定的な見解を示しました。このことがALSの臨床試験の結果の合理性にも疑問を残す状況となっています

通常の進行速度のALS患者において、masitinibはプラセボと比較して27%の進行遅延効果を示した

▽この臨床試験のプロトコルにおいて、AB science社は、登録患者のALSFRS-R得点の悪化度に応じて、患者を層別化することを事前に認めていました。

▽臨床試験終了時点において、患者は通常の進行速度群(ALSFRS-Rの変化率が1.1点/月未満)と、急速進行群(ALSFRS-Rの変化率が1.1点/月以上群)とに分けられ、各群で用量ごと(3mg/kg群および4.5mg/kg群)に解析が行われました

▽その結果、プラセボと比較して有意差がみられたのは、1群のみであり、通常の進行速度群に対して4.5mg/kgのmasitinibを投与した場合のみでした(ALSFRS-Rの変化率がプラセボ投与群と比較して27%有意に低下する)。

▽この条件下においては、QOL尺度や生存期間、FVCなどの二次尺度においても、プラセボ群と比較して有意差がみられました。

▽さらに、ALSFRS-Rの変化率の改善度は、通常進行速度群において、発症からの期間がより短い群において、より顕著でした(発症18ヶ月未満では32%、24ヶ月未満では28%)

▽3mg/kg投与群においては、通常進行速度群においてプラセボ群よりも24%の変化率の改善効果がみられましたが、有意差には至りませんでした。投与全患者群(通常進行速度群および急速進行群)とプラセボ群とを比較した場合も有意差は見られませんでした

masitinibが早期/軽症のALS患者にしか有効性が確認されなくても、当局は承認に動く可能性がある

▽FDAが最近田辺三菱製薬のradicavaを承認したことは注目すべきことです。なぜなら、承認の根拠となった臨床試験のデータの結果は単純ではなく、アメリカで行われた臨床試験の結果は重視されず、病初期の患者を対象とした1つの臨床試験において肯定的な結果が得られたことを承認の根拠としているからです。

▽FDAがこのような承認を容認した背景には、ALSに対する新規治療が強く求められていることがあげられます。実際にFDAは新薬承認申請を後押ししていました

▽さらに、臨床試験の結果は、病初期の患者のみに対する有効性が支持されているのにも関わらず、FDAは全体的なALS患者に対するradicavaの承認を行っています

▽radicavaとmasitinibの臨床試験のデザインと解析手法には明白な違いがありますが、有効性に関しては、どちらも同等のプロフィールを有しているということもできます。

▽従って、masitinibが病初期/軽症の患者において有効であるとの結果が合理的に示されれば、承認申請についてはうまくいく可能性があります。しかし、現段階ではmasitinibがこのハードルを越えることが益々簡単ではないように思われます。

mastinibの腫瘍に対する臨床試験をとりまく状況は芳しくなく、コンプライアンス違反は長い影をおとす

▽2013年に欧州医薬品庁ヒト用医薬品委員会は、masitinibの消化管における間葉系腫瘍に対する承認申請に対して否定的な見解を示しました。その根拠として、安全性についてのデータが不十分であること、臨床試験のデザインの問題、薬剤製造の品質管理の問題などがあげられました

▽翌年、 欧州医薬品庁ヒト用医薬品委員会は、膵臓腫瘍に対しても、有効性が確認されたサブグループについて別の試験でも有効性を確認する必要があることや、製造過程での品質管理の問題などを根拠に、否定的な見解を示しました

▽先月、欧州医薬品庁ヒト用医薬品委員会は、masitinibの全身性肥満細胞症に対する承認申請についても、否定的な見解を示しました。この根拠となった問題は、最もやっかいで影響の大きなものであり、臨床試験実施施設での規制要件(GCP)監査における不合格と、臨床試験の結果の解釈に影響を与えうる、試験中での試験デザインの変更です。

▽その結果、フランスでは、外部監査員により、規制要件のコンプライアンス遵守と適切な医薬品安全性監視体制が確認されるまで、masitinibのフランスでの全ての臨床試験が延期となりました。以上のことはmasitinibに対して大きな影を落とすことになりました。

▽AB science社は、フランスでの出来事はALSの臨床試験には影響しないとコメントしています。なぜならフランスではALSの臨床試験を行っていないからです

▽さらに、2015年初頭から新たなコンプライアンス遵守の仕組みと、医薬品安全性監視体制が確立されていると述べています。

▽さらに、2015年中期以降、フランス国外で臨床試験の行われている11の施設において、安全性に関する情報が未報告となっている状況はないとしています。

▽また、ALSの第3相試験において、カナダの衛生当局が行った規制要件(GCP)監査では、適正な結果であったとのことです。

▽しかしながら、欧州医薬品庁ヒト用医薬品委員会が懸念を示した、ALS以外の疾患での臨床試験における解析手法の問題は、ALSの臨床試験の解析手法についても影響を与えうる可能性があります。さらに、ALSの臨床試験は2013年に開始されており、AB science社がコンプライアンス遵守のための改革を行った2015年以前から試験が行われている点も懸案材料です。

幾人かの専門家はAB science社とmasitinibに懸念を示している

▽幾人かのALS専門家は、最近のインタビューにおいて、AB science社が、これまでの臨床試験においていくつもの失敗をおかしており、臨床試験のデザインも不十分であり、さらに詳細なデータの公表を差し控える傾向があったことなどに言及しています。

▽さらに、masitinibのALS治療における神経炎症における役割などの作用機序についても、疑問を呈しています。

▽しかしながら、大半の専門家は、もし今後納得に値する臨床試験の結果が確認され、承認されれば、masitinibを大半の患者に投与することを認めています

承認への道のりは平坦ではない

▽Ab science社をとりまく、規制用件コンプライアンス遵守に関する問題は無視できるものではなく、速やかにこの問題を払拭する必要があります。

▽AB Science社がFDAに承認申請を行うかどうかは不明ですが、欧州でのmasitinibの条件付承認が行われるかどうかは2017年第4四半期にも決定されるとみられています。

▽AB Science社はフランスでの問題も、ALSに対する承認の判断が下る前に、解決したいとしています。しかしながら、これまでの慣例からすると、欧州医薬品庁ヒト用医薬品委員会によるmasitinibの承認は、たとえ条件付であっても厳しいものになる可能性があり、今後さらに追加の臨床試験の結果の提出を求められる可能性があります


引用元
https://decisionresourcesgroup.com/drg-blog/ab-sciences-masitinib-als-will-hit-miss/


日常生活の活力と健康度を高める3つの工夫
・ALS NEWS TODAYの10月3日付コラムからです。ALS当事者のDagmar Munn氏の寄稿です

▽私はALS患者となった最初の年にいくつかのことに気づきました。それは午後になると活力が低下するということです

▽眠気や集中力の低下、けだるさを感じていました。それらの症状はALSの随伴症状ともいえるものかもしれません

▽とりわけ、私が罹患した病初期においては、理学療法士がいうところの”付随的な活動(incidental activity)”が乏しい状態でした。この活動には、体位を変更する、呼吸を刺激する、精神的な小休止をとりいれる、などの単純な日常活動が含まれます。

▽カーテンを開ける、植物に水をあげる、ポストをチェックする、ゴミを捨てるなどもそのような活動の一部です。

▽今回は私が私自身の活力と健康度を向上させるために有用であった3つの工夫について共有したいと思います

(1)窓の外を眺める

・医師のEsther Sternberg氏は、その著書” Healing Space; The Science of Place and Well-Being”の中で、人が山や地平線、海、森林など自然の景色を眺めた際の反応について言及しています。人がそのような景色を眺めると、脳内の一部からエンドルフィンなどの物質が放出され、不安を緩和し、冷静な感覚を高めると述べています。
・もしあなたがコンピュータのスクリーンを長時間眺めているならば、30-45分おきにタイマーをセットし、窓の外を眺めるようにしてください。そのようにして、目に入る色や自然の美しさに気づくようにして、脳に小休止を与えてあげましょう。

(2)深呼吸をしましょう

・前傾姿勢での浅い呼吸は眠りを誘います。覚醒度を向上させ、疲労感と向き合うためには、適切な姿勢ですわり、胸郭が腹部を圧迫しないようして、深く長い呼吸ができるようにする必要があります。深い呼吸をするためのヒントが以下のNeuromuscular Reprogrammingの創始者であるJocelyn Olivier氏によるYouTube動画に示されています
https://www.youtube.com/watch?v=V7KXR7MNajM&feature=youtu.be
・このビデオにおいて、Jocelyn氏は息を吸うときに2つ数え、はくときに2つ数える。この動作を快適にできるまで繰り返し、次いで吸気時と呼気時に3つ数える。これが快適にできれば、さらに最後は4つ数えるまで行い、これを10-20呼吸繰り返す。などの例を挙げています。
・コンピュータに戻る際には良い姿勢を維持するようにし、快適に呼吸ができるように試みましょう。

(3)動かせるものは動かそう

・ALSにおいては、筋力の低下に伴い動きが減少し、そのことがさらに筋力低下を招くことが起こることがあります。(運動のしすぎは推奨されませんが)
・自力で動かすにせよ、他者に動かしてもらうにせよ、動かすこと自体に意義があることがあります。
・動かすことにより、関節の動きが滑らかになり、リンパ液の動きが活発になります。動かすことにより脳も刺激を受けて、精神的にも快適な状態になりうることもあります
・ストレッチや笑顔を作るなどちょっとした動きを試しましょう

引用元
https://alsnewstoday.com/2017/10/03/3-things-you-can-do-to-boost-your-energy-and-well-being-als/
下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチドの神経保護作用
▽孤発性ALS患者の運動神経細胞を用いた遺伝子解析により、遺伝子発現パターンの障害がいくつか特定されています。今回研究者らは、これら遺伝子のうち、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)およびその1型受容体(PAC1R)に着目しました

▽ALSにおけるPACAPおよびPAC1Rの病態における役割を調べるため、iPS細胞由来運動神経細胞を用い、侵襲的ストレスを加えた後にPACAPを投与しました。

▽その結果、特定の濃度のPACAPを投与したところ、iPS細胞のアポトーシスが阻害されることがわかりました。

▽以上の結果は、ALSにおいてはPACAP-PAC1R経路の障害が存在し、この経路をターゲットとすることが治療戦略として有望である可能性を示唆するものと思われます

(この研究は、イタリア、 Italian National Research CouncilのBonaventuraらにより報告され、平成29年9月19日付のJournal of cellular physiology誌に掲載されました)
ALSの治療対象としての細胞内シャペロン
▽熱ショック蛋白質は、細胞が環境的なストレスに起因する蛋白質の折り畳み異常などに対処するために発現しているシャペロン蛋白質(蛋白質が正常な折り畳み構造を維持することを補助する蛋白質)です

▽ALSでは病態として蛋白質の折り畳み異常があり、その結果、細胞内の蛋白質の異常凝集体が生じ、神経細胞死につながります。

▽熱ショック蛋白質は蛋白質の恒常性維持に重要であり、ALSにおける治療戦略として注目されています

▽熱ショック蛋白質を誘導しうる新規小分子が注目されています。その一つがアリモクロモールであり、ALS動物モデルにおいて有望な効果が確認されています

▽今後の臨床試験の実施による有効性の確認が期待されます

(この総説は、イギリス、UCL Institute of Neurology Londonのkalmarらにより報告され、平成29年9月8日付のFrontiers in molecular neuroscience誌に掲載されました)
UNC13A遺伝子多型とリチウム反応性
研究者らはALSに対するリチウム治療への反応性について特定の遺伝子型で違うがあるかどうかを調べました

▽これまで行われた3つのリチウムを用いた臨床試験の個別データを元に解析が行われました。UNC13A遺伝子多型およびC9orf72遺伝子多型とリチウム反応性の違いが調べられ

ました

▽518名のALS患者が解析対象となりました。全体としてリチウム治療は12ヶ月間の予後を改善する効果はみられませんでした。

▽特定のUNC13A遺伝子多型とリチウム反応性との関連性がみいだされました。UNC13A遺伝子保因者では、リチウム治療により12ヶ月間の生存率が約1.8倍改善しました

▽以上の結果は、ALSの治療反応性において特定の遺伝子多型が関与する可能性を示唆するものであり、今後の臨床試験実施の際に遺伝子型を特定することが重要であることを示

唆しています


(この研究は、オランダ、Brain Centre Rudolf Magnusのvan Eijk RPAらにより報告され、平成29年10月4日付のNeurology誌に掲載されました)
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