ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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ataxin-2の発現抑制はTDP-43蛋白症モデルマウスの生存期間を延長する
・ALS NEWS TODAYの4月13日付記事からです

▽最新号のNature誌に公表された論文によると、TDP-43蛋白症モデルマウスにおいて、ataxin-2と呼ばれる蛋白質の発現を抑制することが治療的に作用したとのことです

▽TDP-43遺伝子変異はALSの病因となることが知られています。しかし正常なTDP-43蛋白質は、神経細胞において重要な機能を担うため、神経細胞から排除することができません

▽スタンフォード大学の研究者らは、TDP-43蛋白質を完全に脳内から排除することなく、TDP-43蛋白症による細胞毒性を減弱させる方法についてとりくんできました

▽研究者らは、ataxin-2蛋白質が存在しないと動物モデルにおいて、TDP-43蛋白症においても生存期間が延長することや、ataxin-2蛋白質の存在がALSリスクを増大させることなどの知見をもとに、ataxin-2蛋白質を減少させると、神経細胞にとって保護的に作用するのではないかと考えました

▽研究者らは、ヒトTDP-43蛋白を高濃度で発現する遺伝子改変モデルマウスを作成しました。その後、ataxin-2発現量を半減させるか、もしくは完全に発現しない状態を実現しました

▽その結果、ataxin-2濃度の減少は、TDP-43蛋白質の凝集を顕著に減少させ、生存期間の延長効果をもたらしました

▽さらに、ataxin-2を完全に除去したところ、生存期間の延長効果はさらに強いものとなりました。

▽その後、研究者らは、TDP-43蛋白症モデルマウスにおいて、ataxin-2 mRNAに対するアンチセンス・オリゴヌクレオチドを用いる方法で、ataxin-2の発現を抑制し、治療的効果を検討しました

▽その結果、単回の治療で顕著な生存期間延長効果がみられました

▽今後、研究者らは、症状発現後のモデルマウスに対して、アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与し、治療的効果を検証したいとしています

引用元
https://alsnewstoday.com/2017/04/13/suppressing-ataxin-2-protein-als-mice/
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ALS類似症状を呈する犬の治療の応用可能性
・ALS NEWS TODAYの4月10日付記事からです

▽ALS治療法として期待されている新規遺伝子治療法がALS類似症状を呈するイヌで試験されています

▽SOD1変異を有するイヌでは、進行性の運動神経細胞変性と筋萎縮がみられます。

▽今回、研究者らは、アデノウイルスベクターを髄液中に注入し、変異遺伝子の発現を抑制するDNA分子を注入する治療法の試験をイヌで開始しました。

▽このアデノウイルスは、感冒を引き起こすアデノウイルスに類似しており、中枢神経への移行性が良好です。

▽2016年12月に4頭のイヌに対してこの治療法が適応開始されており、現在のところ安全性が確認されています。有効性についての評価はまだ時期尚早とのことです

▽イヌでの試験が成功すれば、ヒトでの臨床試験に移行したいとしています

引用元
https://alsnewstoday.com/2017/04/10/treating-dogs-with-paralytic-disease-may-lead-to-advances-in-new-als-drug/
逆行性輸送の抑制は運動神経病における凝集蛋白質の蓄積と排泄を変化させる
▽ALSなどの運動神経病においては、折り畳み異常蛋白質の蓄積が細胞毒性をもたらします。細胞は、この異常蛋白質の毒性を防ぐために、シャペロンや、プロテアソーム、自食作用などからなる蛋白質品質管理機構(PQC)を発動します

▽PQCが作動が不十分だと、異常蛋白質が蓄積し、神経細胞死につながります。効率的なPQCの活性化は、活発なdyneinや特定のシャペロンにより構成される逆行性輸送機構に依存します。

▽今回、研究者らは、ALS類似細胞モデルを用いて、dyneinを介した逆行性輸送を抑制することが、異常蛋白質の蓄積を減少させ、排泄を促進することをみいだしました

▽異常蛋白質の排泄の促進は、自食作用ではなく、プロテアソームを介した機構に依存し、HSPA8のコシャペロンであるBAG1の発現亢進と関連していました

▽以上の結果は、細胞が、自食作用を介した異常蛋白質の排除機構がうまくいかない場合、dyneinに依存しない手段により、BAG1発現亢進させプロエアソームによる蛋白質排泄機構を用いて、異常蛋白質排泄を行うことを示唆しています

(この研究は、イタリア、Università degli Studi di Milano のCristofaniらにより報告され、平成29年4月12日付のAutophagy誌に掲載されました)

CRISPR/Cas9システムを用いたALS患者由来のiPS細胞の遺伝子修正
▽今回、研究者らは、SOD1変異およびFUS変異家族性ALS患者由来iPS細胞を用いて、ゲノム編集技術の応用を試みました

▽CRISPR/Cas9システムを用いて、患者由来iPS細胞の遺伝子変異を修正し、さらにゲノムワイドRNAシークエンシングにより、遺伝子編集前のSOD1変異運動神経細胞および、遺伝子編集後のiPS細胞の転写産物を調べました

▽その結果、899種類の異常転写産物が確認されました。このような技法により、疾患の治療マーカーの探索や、病態機序の解明が進展し、新規治療法開発につながることが期待されます

(この研究は、中国、National Laboratory of BiomacromoleculesのWangらにより報告され、平成29年4月11日付のProtein and cell誌に掲載されました)
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