ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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progranulinのTDP-43ないしFUSからの運動神経細胞保護作用
▽progranulinは多様な役割を有する糖蛋白質です。この蛋白質の遺伝子変異は前頭側頭型認知症の原因になることがしられており、罹患した神経細胞においてはTDP-43封入体が観察されます

▽progranulin変異とTDP-43蛋白症の関連性はよくわかっていません。TDP-43封入体は、同時にしばしばFUS陽性でもあります。

▽TDP-43ないしFUSはいずれもALSの病因となることがしられています。今回、研究者らはゼブラフィッシュ胎児神経細胞を用いて、progranulinとTDP-43およびFUSの相互作用について調べました

progranulin遺伝子除去は、運動神経細胞の正常な成長の阻害をもたらしました。ヒト変異TDP-43および変異FUS遺伝子を導入すると、運動神経細胞障害がもたらされ、この障害はヒトprogranulin mRNAを同時に発現させることにより緩和しました

▽progranulinはTDP-43およびFUS変異による運動神経細胞障害を覆すことができる可能性があり、今後の治療的応用が期待されます

(この研究は、カナダ、Royal Victoria HospitalのChirtramuthuらにより報告され、平成29年3月30日付のPLoS One誌に掲載されました)
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Poly-GP蛋白質がC9orf72遺伝子変異ALSにおいて治療的、診断的バイオマーカーとなりうる可能性
C9orf72遺伝子における6塩基繰り返し配列の過剰伸長は家族性ALSの主要な病因です。この過剰伸長遺伝子から生成する異常RNAと異常反復配列を有する蛋白質は病態において主要な役割を果たすと考えられています

▽現在、異常RNAの作用をアンチセンス・オリゴヌクレオチドや小分子で阻害しようとする試みが研究されています

▽このような治療法を実現するにあたって、有用な治療的なバイオマーカーがないことは、治療法の実現にとって障壁となります

▽今回、研究者らは、異常RNAから生成するpoly-GP蛋白質がそのようなバイオマーカーとなりうるかどうか、検証しました

▽poly-GP蛋白質は、C9orf72遺伝子変異ALS患者の髄液中および末梢血単核球から検出されました。さらに発症前のC9orf72遺伝子変異キャリアからも検出されました

▽患者由来細胞もしくはC9orf72遺伝子変異ALSモデルマウスを、アンチセンス・オリゴヌクレオチドで治療したところ、細胞内および細胞外poly-GP蛋白質は減少しました

▽この減少は、異常RNAの減少および病態の改善と一致しました。以上の結果は、poly-GP蛋白質がC9orf72遺伝子変異ALSにおいて、治療法開発のためのバイオマーカーとなりうることを示唆するものです

(この研究は、アメリカ、Mayo ClinicのGendronらにより報告され、平成29年3月29日付のScience translational medicine誌に掲載されました)
poly-GA蛋白質に対する抗体がC9orf72遺伝子変異ALSの治療法として有望な可能性
C9orf72遺伝子変異ALSにおいて、ジペプチド繰り返し蛋白質は神経細胞内封入体を形成し、神経細胞障害をもたらします

▽今回研究者らは、6塩基繰り返し配列の開始コドンを介さない蛋白質翻訳から生じうる、5種類のジペプチド繰り返し蛋白質について調べました。

▽その結果、疎水性のジペプチド繰り返し蛋白質であるpoly-GA、poly-GPおよびpoly-PA蛋白質は、細胞から細胞へと伝播することがわかりました。

▽さらに、poly-GA蛋白質は、核内RNA凝集体を患者由来細胞において生成しうることがわかり、poly-GA蛋白質が病態促進作用を有する可能性が示唆されました

▽また細胞内poly-GA蛋白質凝集を阻害しうる抗GA抗体を用いることにより、患者由来抽出物における異常蛋白質凝集が阻害されることがわかりました

▽以上の結果は、C9orf72遺伝子変異ALSにおいて、抗GA抗体が治療的に有望な可能性を示唆するものです

(この研究は、ドイツ、German Center for Neurodegenerative Diseases のZhouらにより報告され、平成29年3月28日付のEMBO molecular medicine誌に掲載されました)

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