ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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髄膜に幹細胞発見・神経変性疾患への応用の期待
・ALS NEWS TODAYの11月29日付記事からです

▽研究者らは神経前駆細胞を髄膜において発見し、最新号のCell Stem Cell誌に公表しました。

▽成人の中枢神経は、硬膜、クモ膜、軟膜の3層の髄膜により保護されています。これまで神経幹細胞は脳組織中にのみ存在すると考えられてきましたが、今回ベルギーの研究者らが成人の髄膜中に神経細胞に分化しうる幹細胞が存在することをみいだしました

▽今回発見された幹細胞は、完全な神経細胞に分化可能であり、機能的に神経回路に組み込まれることが可能なものです。幹細胞の発見のために研究者らはsingle-cell RNA sequencingと呼ばれる細胞同定技術を用いました。

▽今後、これら幹細胞の分化を制御する分子機構が解明され、これを制御することが可能になれば、ALSなどの神経変性疾患において治療的に適応できる可能性があります。

引用元
https://alsnewstoday.com/news-posts/2016/11/29/scientists-find-stem-cells-brain-meninges-possible-target-als-therapies/
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日本のALS患者の全エネルギー消費量(二重標識水法による導出)
・東京都立神経病院などの研究グループからの報告です

▽ALSにおいて適切な栄養摂取量は確立していません。今回、研究者らは26名の日本のALS患者を対象に、二重標識水法により14日間にわたり全エネルギー消費量を測定しました。

▽その結果、全エネルギー摂取量の中間値は1581kcal/dayでした。一方で全エネルギー消費量(TEE)と体重あたりのTEEは、1628kcal/dayおよび31.3kcal/kgでした

▽測定された全エネルギー消費量と、Harris-Benedict式により導出されたTEEの推測値の比率は1.14(1.09-1.26)であり、全エネルギー摂取量と全エネルギー消費量の差はー63kcalでした。

▽15名(57.7%)でエネルギー消費量が摂取量を上回りました。

▽回帰分析の結果、Harris-Benedict式により導出される基礎代謝量(RMR-HB)とALSFRS-Rより、ALS患者におけるTEEを推測する関係式が導かれました。TEE=(1.67×RMR-HB)+(11.8×ALSFRS-R)-680

▽日本のALS患者のエネルギー消費量は予測値よりも高く、適切な栄養摂取のためには、上記補正式などを用いる必要があることを示唆する結果となりました

(この研究は、東京都立神経病院のShimizuらにより報告され、平成28年11月28日付のAmyotrophic lateral sclerosis & frontotemporal degeneration誌に掲載されました)

・以下の記事で紹介したNortheast ALS Consortiumのwebinarの予測式と異なる点は興味深い結果です
http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-1016.html
ALSと初期診断された患者の長期追跡調査
・イタリアでの観察研究の報告です

▽1998年から2002年の間にALSと診断された患者が2016年4月まで追跡されました。追跡期間中に神経内科医が、診断についての再確認を行い、確定的な(confirmed)運動神経病患者と、未確定の(unconfirmed)運動神経病患者とに分類されました。

▽合計483名の患者がエントリーされました。経過観察期間中に5.2%の患者は、運動神経病ではない診断に変更されました。それらは脊髄神経根や末梢神経に関連した疾患でした。

▽観察期間終了時点で未確定の運動神経病に分類された患者は有意に予後が良好であり、半数近くが診断から14年以上経過しても存命でした。

(この研究は、イタリア、IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario NegriのPupilloらにより報告され、平成28年11月28日付のAmyotrophic lateral sclerosis & frontotemporal degeneration誌に掲載されました)
進行期ALSと胃瘻造設
▽ガイドライン上では合併症を考慮し、FVCが50%未満になる以前に、嚥下障害がない状況であっても胃瘻を造設が推奨されています

▽41名の胃瘻造設術を施行されたALS患者についてアセスメントを行いました。大半が経皮内視鏡的胃瘻造設術(PEG)を施行されていました。同時に61名の胃瘻造設を受けていない患者についてもアセスメントを行いました。

▽胃瘻造設を受けた41名中12名でFVCは50%以下でした。胃瘻造設を受けていない群では61名中18名がFVCが50%以下でした

▽胃瘻造設術による合併症の発生率は、FVCの数値によらず低く、FVCが低い群と高い群いずれも安全に施行できました。

▽胃瘻造設は、専門家による治療により、呼吸筋力の低下したALS患者においても安全に施行可能であり、呼吸状態により胃瘻造設の適応の是非を判断すべきではないことを示唆する結果といえます。

(この研究は、アメリカ、The University of Chicago Medical Center のKakらにより報告され、平成28年11月23日付のNeurological Research誌に掲載されました)
AAVを用いた新たなALSモデルの開発
▽中枢神経における広範な細胞の遺伝子修飾がウイルスベクターにより可能となりつつあります。これまで研究者らはサイトメガロウイルス/CBA(chicken beta-actin)プロモータを有するアデノ随伴ウイルス9(AAV9)ベクターにより成体ラットにおいて中枢神経の広範囲に遺伝子注入を行うことに成功しています。

▽しかしながら、この方法では、中枢神経以外の組織においても遺伝子注入が生じてしまう問題点がありました。今回研究者らは、シナプシン・プロモータを有するAAVーPHP.Bベクターを用いることにより、より中枢神経に選択的に、効率的に遺伝子注入を行うことが可能となることをみいだしました

▽ALSに関連するTDP-43をエンコードするウイルスベクターを静注することにより、中枢神経に選択的にTDP-43発現をもたらすことが可能となりました。

▽この方法により、成体ラットを用いて、ALSの疾患モデルを構築することが可能となり、治療法開発に寄与することが期待されます。

(この研究は、アメリカ、Louisiana State University Health Sciences Center ShreveportのJacksonらにより報告され、平成28年11月4日付のFrontiers in molecular neuroscience誌に掲載されました)

報道ステーションで東大などの遺伝子治療研究がとりあげられました
・師匠さんから提供いただいた話題です

・11月23日の報道ステーションの特集で、東大の郭先生ら、遺伝子治療研究所が進めているALS対する遺伝子治療の話題が取り上げられました

引用元
http://tvtopic.goo.ne.jp/kansai/program/abc/7/545596/

・研究に対する理解と協力が拡大し、早期の臨床試験実施につながるといいと思います

・師匠さん、ありがとうございました
高校生らがALSについての宇宙実験に参画
▽地球宇宙科学国立教育センターが主催する学生による宇宙実験プログラムにおいて、トロント高校の高校生らが、線虫を用いたALSの基礎実験を行うことが明らかになりました

▽この実験は、ALS患者においてはASM-2(acid sphingomyelinase)とよばれる蛋白質が増加していることが知られており、微小重力環境下においてASM-2濃度がどのように変化するかを調べるものです

▽微小重力環境がASM-2濃度に与える影響を通じて、治療的応用についても考察したいとしています。現在既に線虫は6週間の宇宙滞在から帰還しており、現在結果を解析中とのことです

▽今後につながる結果が期待されます。

引用元
https://www.thestar.com/news/gta/2016/11/23/teens-study-whether-space-worms-can-help-treat-patients-with-als.html
集束超音波治療財団がカナダのSunnybrook Health Sciences Centreと中核的研究拠点として協定
・ALS NEWS TODAYの11月21日付記事からです

▽集束超音波治療財団が、カナダのSunnybrook Health Sciences Centreを中核的な研究拠点として協定を結ぶことを公表しました。集束超音波は超音波を一点に集束させ、前立腺癌や、骨転移、子宮筋腫などへの治療的応用が期待されている技術です。

▽ALSなど中枢神経疾患との関連性においては、血液脳関門において、薬物を中枢神経に透過させるために集束超音波が適応可能なことが期待され、基礎研究が行われています。

▽今後の研究の進展が期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2016/11/21/focused-ultrasound-foundation-honors-sunnybrook-health-sciences-excellence-award
ALSにおいて保護的作用を有する蛋白質を同定
・NEWS MEDICALの11月18日付記事からです

▽Virginia Techの研究者らは、ALSにおいて神経筋接合部の保護作用を有する可能性のある内因性物質を同定しました。この結果は最新号のThe Journal of Neuroscience誌に掲載されます。

▽その物質はFGFBP1とよばれる成長因子であり、通常筋繊維から分泌され、神経筋接合部を維持する機能を有すると考えられています

▽ALSモデルマウスでは、免疫系に関与するTGF-βの産生亢進がみられ、TGF-βにより筋線維から成長因子の分泌が阻害されていることがわかりました。TGF-βは病態進展に伴い分泌されますが、シナプスに蓄積し、FGFBP1の産生を阻害するとのことです。

▽これらの蛋白質をターゲットにし、シナプス機能を保持することにより治療的な効果が期待できる可能性があります。

引用元
http://www.news-medical.net/news/20161118/Scientists-identify-naturally-occurring-molecule-that-plays-protective-role-in-ALS.aspx
リルゾール長期使用と予後について
・ALS NEWS TODAYの11月17日付記事からです

▽中国での観察研究の結果がFrontiers in Aging Neuroscience誌に掲載されました。

▽この研究では、2007年から2013年までの間で1540名のALS患者が3ヶ月ごとに経過観察されました。そのうちリルゾールを投与されたのは約1/3でした(中国では保険でリルゾールは使用できないとのことです)

▽リルゾール投与群において、累積投与量が16800mg以上の群と、それ未満の群で比較すると、累積投与量が多い群において、有意に予後が良好であったとのことです。

▽観察研究のため、この結果を持ってリルゾールの長期投与が予後を改善すると結論付けることはできず、その他の要因が関与している可能性が除外できませんが、長期投与の有効性については、今後の検証を要する課題となります。

引用元
https://alsnewstoday.com/2016/11/17/long-term-rilutek-use-by-als-patients-shows-benefit-in-study-in-china
アメリカALS協会がマサチューセッツ医科大学の遺伝子治療研究に約2億円の資金供与
・ALS NEWS TODAYの11月16日付記事からです

▽アメリカALS協会は、マサチューセッツ医科大学での研究を支援する、ALS ONE-Massachusettsパートナーシップに対して200万ドルの資金供与を決定しました

▽この資金供与は、変異C9orf72遺伝子の有害産物である、有毒なRNAや蛋白質の生成を阻害するための遺伝子治療開発に対して行われます。

▽遺伝子治療の戦略としては、変異C9orf72遺伝子発現を抑制するためのRNAをウイルスベクターで注入する方法や、CRISPR/Cas9ゲノム編集技術を用いて、変異遺伝子を除去する方法などが考えられています

▽この研究の進展により、根本治療につながることが期待されています

引用元
https://alsnewstoday.com/2016/11/16/als-association-grant-boosts-als-one-aids-gene-therapy-research-at-umass-medical-school
Ibudilastが欧州医薬品局よりorphan drug指定を推奨
・ALS NEWS TODAYの11月15日付記事からです

・先日FDAよりorphan drug指定を受けたibudilastですが、欧州でもorphan drugの指定を受ける可能性が高まりました。欧州医薬品局よりorphan drug指定を受けることを推奨されたとのことです。

▽MediciNova社のALS治療薬候補であるibudilast(MN-166)は第2相臨床試験が進行中ですが、中間解析結果は良好な傾向を示しているとのことです。

▽ibudilastはホスホジエステラーゼ4および10阻害薬であり、同時にMIF(macrophage migration inhibitory factor)阻害作用が基礎実験で確認されており、抗炎症作用、神経保護作用などが期待されています

▽現在進行中の臨床試験の結果が良好であることが期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2016/11/15/ema-panel-recommends-orphan-drug-status-als-therapy-ibudilast
脳埋込型装置の可能性
・ALS NEWS TODAYの11月14日付記事からです

▽現在開催中のアメリカ神経学会年会において、ほとんどコミュニケーション能力を失い、Locked-inの状態であるALS患者の女性が、ブレイン・コンピュータ・インターフェースを用いて周囲との意思疎通が可能となっている例が紹介されました

▽この装置は、これまで必要であった連日の装置の調整作業を必要とせず、日常生活に適応された最初の装置であると考えられています。

▽オランダの研究チームによって開発されたこの装置は、右手の動作に対応する大脳運動野の脳表に直接電極を埋め込むものであり、右手を動かすことを想像することにより、シグナルがコンピュータに送られ単語を入力するなどの動作が可能となるものです

▽症例では58歳の女性が6ヶ月間のトレーニングを経て、装置を使用している状況が報告されました。眼球運動のみが可能であるとのことですが、眼球運動装置を使用することのできない外出先においても、この装置のお陰で、コミュニケーションが可能となっているとのことです。

▽今後さらに症例数を増やしていく予定とのことです

引用元
https://alsnewstoday.com/2016/11/14/user-friendly-brain-implant-allows-locked-in-als-patient-to-communicate-article-reports
新規鉄キレート-ラジカル除去剤のSOD1変異モデルマウスに対する有効性
▽今回、研究者らは、ラジカル除去剤、鉄キレート剤であり、同時に血液脳関門透過性のモノアミンオキシダーゼ阻害薬であるVAR10303(VAR)を高カロリー食餌と同時投与し、SOD1変異ALSモデルマウスに対する有効性を検証しました

▽発症後(88日齢)のモデルマウスに対してVAR投与開始した結果、運動機能の改善と生存期間の延長、脊髄における鉄蓄積の減少、運動神経細胞喪失の減少がみられました。

▽さらに、VAR投与は、神経筋接合部の変性を減少させ、筋線維の形態保持効果などがみられました。これらの作用は、ミトコンドリアDNAの発現亢進とミトコンドリア機能の亢進などに起因するものであることがわかりました。

▽以上の結果は、VARと高カロリー投与がモデルマウスに対して有効であることを示唆するものであり、今後ALSの治療戦略において多作用鉄キレート剤が有望である可能性を示唆するものです。

(この研究は、イスラエル、Technion-Israel Institute of TechnologyのGolko-Perezらにより報告され、平成28年11月8日付のNeurotoxicity research誌に掲載されました)

SOD1変異ALSモデルマウスに対する新規治療戦略
・鳥取大学などの研究グループからの報告です

▽研究者らは、SOD1変異ALSモデルマウスに対して、4種類のキサンチン酸化還元酵素(XOR)阻害剤を用いて、治療的効果を検討しました

▽3種類の非プリン類似体化合物(Febuxostat、Y-700、FYX-051)は発症遅延効果、生存期間延長効果、臨床症状改善効果をもたらしましたが、ピラゾロピリミジン環を有するアロプリノールではそのような効果はみられませんでした

▽症状発現後においてもFebuxostatないしY-700投与は症状改善効果をもたらしました。Febuxostat投与後の病態進行期の組織学的検査において、運動神経細胞の保持や封入体の減少がみられました。

▽以上の結果は、3種類の非プリン類似のキサンチン酸化還元酵素阻害剤が、プリン再利用経路を介した高エネルギー化合物の供給により、運動神経保護作用を発揮する可能性を示唆しており、治療的に有効な戦略であることを示唆するものです

(この研究は、鳥取大学のSatoらにより報告され、平成28年11月4日付のJournal of neuropathology and experimental neurologyに掲載されました)
ALSと音楽療法
・ALS NEWS TODAYの11月8日付記事からです

▽ALSに対して標準的治療に音楽療法を併用することがQOLを高める可能性がリハビリ専門誌に掲載されました

▽ALSFRS-Rが40点以下の30名のALS患者が、無作為に標準治療群とactive music therapy (AMT)群 に割付られ、AMT群では週に3回、1ヶ月間の音楽療法のセッションが行われました。

▽音楽療法群では患者自身が能動的に音楽に参加する(なんらかの楽器で参加する)ことが要求されました。

▽その結果、QOL尺度において音楽療法群で有意に良好な結果が得られたとのことです

引用元
https://alsnewstoday.com/2016/11/07/music-therapy-als-treatment-improve-quality-life
名古屋大学からの研究報告
・名古屋大学のPress Releaseからです

・名古屋大学などからなる研究グループは、家族性ALSの病因となりうる2つの遺伝子変異(SOD1変異、SIGMAR1変異)において、共通した病態機序が存在することをみいだしました。

引用元
http://www.nagoya-u.ac.jp/about-nu/public-relations/researchinfo/upload_images/20161108_riem.pdf#search='mitochondriaassociated+membrane'

・今後の研究の進展が期待されます
孤発性ALSにおける遺伝子変異の探索
・ALS NEWS TODAYの11月7日付記事からです

▽ドイツで行われた研究により、孤発性ALS患者における、神経変性疾患に関連した遺伝子変異の保有率が調べられました

▽約10%のALS患者が家族性であり、残りの患者は孤発性ないし非遺伝性ALSといわれています。SOD1遺伝子変異がALSの病因として同定されて以降、現在までに30種類以上の遺伝子変異が家族性ALSの発症に関連していることが報告されています

▽今回研究者らは80名のALS患者(92.5%が孤発性)を対象に、既に知られているALS関連遺伝子の変異の保有率について調べました。

▽その結果、60%(48名)の患者の血液サンプルにおいて、ALS発症に関連する54の遺伝子変異の存在がみいだされました。

▽同時に研究者らはC9orf72遺伝子の繰り返し配列の伸長数についても調べました。その結果、5名の孤発性ALS患者において過剰伸長が、4名では中等度の伸長がみいだされました。

▽以上の結果は、一部の家族性ALS患者においてみられうる遺伝子異常が、孤発性ALS患者においても存在しうることを示唆しています

▽さらに、15名の患者においては、少なくとも2つのALS関連遺伝子変異を同時に保有していました。保有する遺伝子変異の数が多いことは、病態がより重篤であることと関連していました。

▽また、ALS以外の神経変性疾患と関連した遺伝子変異も12名の患者でみられました。このことはALSが他の神経変性疾患と分子病態機序を共有しているとの仮説を支持するものです

▽このような研究が進展することにより、ALSに対して、より個別化した医療を提供する糸口になることが期待されます。

引用元
https://alsnewstoday.com/2016/11/07/new-als-gene-variants-identified-many-in-sporadic-als-patients
体力やストレス抵抗力などとALSリスクとの関連性
・ScienceDailyの11月7日付記事からです

▽今回、スウェーデン研究者らは疫学的研究により、青年期における体力やBMI、ストレス抵抗力などがALS発症リスクとどのように関連するかを調べました

▽1968年から2010年までの17-20歳の180万人以上のスウェーデン男性が調査対象となり、うち439名が調査期間中にALSを発症しました。

▽45歳未満でのALS発症と高体力であることは、有意な相関を認め(41-43歳で発症した群における高体力群のハザード比1.43-1.75)、BMIが25以上の群はBMIが25未満の群よりもALS発症リスクが低い傾向がありました(ハザード比0.42-0.80.42-48歳での発症は有意差あり)。

▽IQが高いことは56歳以上でのALS発症リスクの増加と関連していました(ハザード比1.33-1.81)。一方でストレス抵抗力が高い群は、55歳未満でのALS発症リスクが低いことと関連していました(ハザード比0.47-0.73)

・これらの研究結果が病態理解の進展や発症予防などに寄与することが期待されます

引用元
https://www.sciencedaily.com/releases/2016/11/161107112916.htm
G-CSFはSOD1変異モデルマウスの骨格筋機能不全を改善する
▽G-CSF(Granulocyte Colony-Stimulating Factor)はSOD1変異モデルマウスの病態改善効果があることが報告されてきました。しかしながら、G-CSFが骨格筋や筋芽細胞に直接的な効果を有するのかどうかはよくわかっていませんでした

▽今回、研究者らは、G-CSFとその類似体であるpegfilgrastim(PEGF)のSOD1変異モデルマウスの骨格筋マーカーや筋芽細胞に与える影響について調べました

▽その結果、PEGFは、モデルマウスにおいてその受容体であるCsf3rの発現増加をもたらし、変異SOD1蛋白質に起因した骨格筋マーカーの増加を減少させることがわかりました。さらに筋芽細胞の増殖を直接的に刺激することがわかりました

▽以上の結果は、G-CSF類似体であるPEGFがALSモデルマウスにおいて病態改善効果を有することを示唆しており、G-CSFとPEGFが骨格筋における直接的な病態緩和作用を有することを示唆するものです

(この研究は、スペイン、Universidad de Zaragoza-CITAのRandoらにより報告され、平成28年8月20日付のNeurodegenerative Diseases誌に掲載されました)
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