ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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ALSの新たな病態機序について
・ScienceDailyの10月29日付記事からです

▽トロント大学の研究者らは、Neuron誌に発表した論文において、ALSの新たな病態機序に関する視点を提供しました。治療法の開発につながることが期待されています

▽ALSの中心的な病態として、異常蛋白質の凝集による細胞毒性が考えられています。またALSの原因として、RNA結合蛋白質の異常が存在することがわかっています。

▽今回研究者らはFUS蛋白質の変異に起因したALSに注目しました。FUS蛋白質はRNA結合蛋白質です。FUS蛋白質は細胞内において、可溶性の状態から、ゼリー状の状態へと形態変化を起こしうることがわかりました

▽FUS蛋白質により形成されたジェルは、新たな蛋白質を生成するために必要な細胞内構成成分を集合させる機能を有します。その後神経細胞の末端まで到達し、再び可溶性の状態に戻ります。このような形態変化により蛋白質の合成が開始されます。

▽FUS蛋白質は可溶性の形態からゼリー状の形態への変化を繰り返しています。そのことにより細胞内での特定の部位での蛋白質合成をコントロールしています。このような形態変化の機能は長い軸索を有する脊髄神経細胞などの細胞にとって重要であると考えられます

▽研究者らはALSに関連したFUS蛋白質の変異が、通常よりも濃度が高いジェルを形成する傾向があり、そのため、可溶性の形態への変化が起こりにくく、運搬物質の放出が起こりにくくなることをみいだしました。その結果、神経細胞の恒常性維持に破綻が生じると考えられます

▽研究者らは、濃度の高いジェル状の物質の形成を阻害する方法を研究中です。この方法が開発されれば、新たな治療法となりうる可能性があります。このような病態はFUS変異以外のALSにおいても存在する可能性があり、今後の研究の進展が期待されます

引用元
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/10/151029134648.htm
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先駆け審査指定制度の適応開始
・麦酒王さんよりご提供いただいた話題です
・厚労省が先駆け審査指定制度の運用を開始し、この制度初となる6品目の薬剤が対象となったようです。
引用元
http://www.yomidr.yomiuri.co.jp/page.jsp?id=125592
・今回はALS治療薬は対象となりませんでしたが、今後この制度の対象となる薬剤がでてくることが期待されます
・麦酒王さん、ありがとうございました。
神経栄養因子受容体p75断片による運動神経細胞死の抑制
▽神経栄養因子受容体のp75NTRは、疾患や外傷の際に神経細胞のアポトーシスに関与し、Trk受容体を介して生存に関与します。

▽今回研究者らは、p75NTR由来の細胞透過性ペプチドであるc29が、p75NTRによる運動神経細胞死を阻害する機能を有するかどうか調べました

▽c29を運動神経軸索に投与したところ、運動神経死が減少し、SOD1変異ALSモデルマウスにおいても、脊髄運動神経細胞の生存の延長と発症遅延効果を認めました

▽またc29投与は、p75NTRの切断産物の生成を減少させました。c29は、BDNF濃度が低い場合に、TrkB依存性のシグナル経路を活性化することにより、運動神経細胞の生存延長効果をもたらすことが細胞モデルで確認されました。

▽c29ペプチドは、BDNF依存性の運動神経細胞の生存延長効果をもたらすことがわかりました

(この研究は、オーストラリア、Flinders UniversityのMatusicaらにより報告され、平成27年10月26日付のJournal of Cell Science誌に掲載されました)
引用元

http://jcs.biologists.org/content/early/2015/10/23/jcs.173864.long
ALS Consortiumが第2相臨床試験の実施のための資金供与を表明
・ALS NEWS TODAYの10月27日付記事からです

▽アメリカALS協会やTREAT ALS、NEALSなど複数の団体からなる共同体は、ALSの治療法確立のための第2相臨床試験の実施に対して最大で150万ドルの資金供与を行うことを公表しました

▽この第2相臨床試験は、世界中の研究が対象となっているとのことです。応募の詳細は以下のサイトから参照可能とのことです
http://www.alsa.org/assets/pdfs/als-act-rfp-2015.pdf

・日本での臨床試験についても対象となるのではないでしょうか。

引用元
http://alsnewstoday.com/2015/10/27/consortium-of-als-organizations-open-request-for-proposals-for-phase-ii-clinical-trial-applications/
Rutgers遺伝子研究所がNINDSより600万ドルの資金供与
・ALS NEWS TODAYの10月22日付記事からです

▽Rutgers遺伝子研究所が5年間で600万ドルの資金供与を受けることが決定しました

▽今回の資金供与により、ALSやパーキンソン病などの疾患のiPS細胞を収集し、世界中の研究機関に病態解明、治療法開発のために質の高い幹細胞を供給することを目的としています。

引用元
http://alsnewstoday.com/2015/10/22/rutgers-awarded-6-million-grant-to-extend-stem-cell-services-to-national-institute-of-neurological-disorders-and-stroke/
血漿マイクロRNAが孤発性ALSのバイオマーカーとなりうる可能性
・北海道大学の研究グループからの報告です

▽ALSのバイオマーカーを同定することは、早期診断や病態進行の指標、治療反応性の指標となりうる点で有用です。マイクロRNAは18-25塩基からなる小さな短鎖RNA分子であり、動植物においてmRNAの転写調節や神経系の発達において重要な役割を果たしていると考えられています。

▽これまでに同定された多くのALS原因遺伝子は、RNA代謝に関連する経路と関連する機能を有しており、これら遺伝子の異常はマイクロRNAの成熟過程にも影響を与えうるものと考えられます。

▽研究者らは、探索群として、16名の孤発性ALS患者と10名の健常者の血漿を用いて、マイクロRNAの分析を行いました。その後48名の孤発性ALS患者と47名の健常者からなる検証群を用いて、結果の妥当性を検証しました

▽その結果、10-40塩基からなるRNAの割合が、ALS患者では有意な増加を示していました。全RNA濃度と発症からの年数は負の相関を示しました。

▽患者群においてマイクロRNAのうち3種類は発現増加し、6種類は発現が低下していました。そこで患者と健常者との比較において、量的な変動の少ないマイクロRNAを抽出したところ、hsa-miR-4649-5pとよばれるマイクロRNAは発現亢進し、hsa-miR-4299とよばれるマイクロRNAは発現が低下したバイオマーカーとして妥当であることがわかりました

▽いずれのマイクロRNAもEPHA4とよばれる神経系に関連した遺伝子に作用し、ALSの病態に影響を与えると考えられます。

(この研究は北海道大学のTakahashiらにより報告され、平成27年10月24日付のMolecular Brain誌に掲載されました)
引用元
http://www.molecularbrain.com/content/8/1/67
ホモシステインは活性酸素誘発性の運動神経末端のシナプス伝達効率低下を増悪させる
▽ホモシステインは、内因性物質であり、炎症促進性の含硫アミノ酸です。ホモシステインはALSなど神経変性疾患で増加するといわれています。

▽これまでの報告から、ホモシステインは酸化的ストレスを促進することにより神経変性作用をもたらすと考えられています。しかしながら運動神経終末のシナプス伝達に与える影響はわかっていませんでした。

▽研究者らは、これまでに酸化的ストレスがシナプス伝達を抑制することを報告してきました。今回、研究者らはマウスの横隔膜を用いて、酸化的ストレス下におけるホモシステインの影響を調べました

▽その結果、ホモシステインを加えると、酸化的ストレス下における神経伝達の抑制が2倍に増悪することがわかりました。この影響はグルタミン酸NMDA受容体の選択的阻害薬であるAP-5を加えると、消失しました。

▽ホモシステインは、グルタミン酸受容体を介して、酸化的ストレスの影響を増強する可能性が示唆されました。酸化的ストレスに、ホモシステインの影響が加わることにより、神経終末の損傷が促進する可能性があります。

(この研究は、ロシア、Kazan Federal UniversityのBukharaevaらにより報告され、平成27年10月6日付のFrontiers in cellular neuroscience誌に掲載されました)
引用元
http://http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fncel.2015.00391/abstract
アメリカALS協会後援の最新の治療法についての会議開催
・ALS NEWS TODAYの10月23日付記事からです

▽アメリカALS協会が後援した会議がニューヨークで開催されました。研究者らがALSについての3つの治療分野について議論しました。アンチセンス治療、遺伝子治療、幹細胞治療の3分野です

▽アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた遺伝子治療は、対象とするRNAに結合する短鎖オリゴヌクレオチドを用いて、遺伝子発現を不活性化し、異常蛋白質生成を阻害するものです

▽このアプローチは現在、SOD1遺伝子変異とC9ORF72遺伝子変異に対する治療法として開発中です。ワシントン大学では、SOD1変異に対するアンチセンス治療を開発中であり、近日中に第1相臨床試験を開始したいとしています。

▽カリフォルニア大学ではC9ORF72遺伝子変異に対するアンチセンス治療を開発中であり、2016年にも第1相臨床試験を開始したいとしています

▽2つ目のアプローチは遺伝子治療です。Voyager Therapeutics社はSOD1遺伝子変異に対してウイルスベクターを用いた遺伝子治療を開発中です。現在前臨床段階にあります。オハイオ大学では遺伝子治療の有効性を前臨床試験段階で確認中です。ウイルスベクターを用いる治療法では、アンチセンスをコードした遺伝子を導入することもできますが、アンチセンスを用いる治療法よりも長い機能的な遺伝子を導入可能な利点があります。

▽3つ目のアプローチは幹細胞治療です。NSI-566の臨床試験を実施中のEmory大学のほか、Cedars-Sinai Hospitalでは、新たな幹細胞治療の第1相臨床試験を2016年に開始予定とのことです

引用元
http://alsnewstoday.com/2015/10/23/als-promising-therapies-take-center-stage-researchers-meeting/
RAD-23の喪失は、異常蛋白質排泄を促進し、運動神経病モデルに保護的に作用する
▽神経変性疾患においては、折り畳み異常蛋白質の蓄積と凝集が起こります。これらの凝集体の存在は、蛋白質の恒常性維持機構の障害を反映しています。

▽遺伝子スクリーニングにより、研究者らは、ALSにおいて凝集する蛋白質の毒性から、RAD-23の喪失が、保護的に作用することをみいだしました。

▽RAD-23の喪失は、変異TDP-43ないし変異SOD1蛋白質を発現するように遺伝子操作された線虫モデルの運動機能障害を抑制しました

▽RAD-23遺伝子のノックダウンは、哺乳類運動神経細胞におけるSOD1とTDP-43の毒性から、神経保護的に作用することがわかりました。

▽RAD-23は、ユビキチン化などを通じて変異TDP-43蛋白質や変異SOD1蛋白質の可溶性や代謝に関与していることが推測されました。

▽ヒトALSの脊髄において、RAD-23が増加し、運動神経細胞内で異常局在化していることが判明しました。

▽RAD-23は内因性の抗シャペロン作用を有すると考えられ、RAD-23過剰を軽減することが、ALSに対する新たな治療戦略となりうる可能性があります。

(この研究は、アメリカ, University of PennsylvaniaのJablonskiらにより報告され、平成27年10月21日付のJournal of Neuroscience誌に掲載されました)
引用元
http://www.jneurosci.org/content/35/42/14286.short
Brainstorm社のアメリカでの第2相臨床試験で最後の患者の治療が終了
・10月22日付ALS FORUMの記事からです

▽Brainstorm社はアメリカで行われている幹細胞移植であるNurOwn細胞の第2相臨床試験において、最後の患者の治療が終了したことを報告しました

▽この第2相臨床試験はイスラエルで行われた第2a相臨床試験よりも規模も大きく、試験の質が高く、プラセボ対照試験であるため、結果の信頼性が高いものです。

▽今後6ヶ月間程度の治療効果判定期間を経て、最終結果が得られるものと思われます

引用元
http://www.researchals.org/page/news/drug_news/15062
顆粒球コロニー刺激因子の神経保護作用
▽最近の研究により、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)は神経栄養因子として機能し、運動機能を保持し、ALSモデルマウスにおいて生存期間の延長効果を有することが示されました

▽顆粒球コロニー刺激因子は細胞実験により、運動神経において、神経筋機能に関連した遺伝子の発現を調節することが明らかになりました

▽今後、臨床試験での治療的有効性の検証が期待されます

引用元
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213596015000161
光刺激による直接的な筋収縮の実現
・ALS NEWS TODAYの10月19日付記事からです

▽研究者らは遺伝子組換えモデルマウスでの実験において、光刺激で直接的に骨格筋の筋収縮を誘発し、除神経による筋萎縮を防ぐことを実現しました。この研究結果は、最近のNature Communicaitions誌に掲載されました

▽研究者らは、マウスに、光感受性を有するイオンチャネルの遺伝子を導入しました。このイオンチャネルはchannelrhodopsin-2とよばれ、青色LED光に暴露された際に活性化します。

▽この操作により、神経からのシグナルがなくても、直接的に光刺激により、筋収縮を誘発することに成功しました。その結果、除神経の際に筋萎縮が軽減し、収縮力が増大することが観察されました。

▽完全に除神経された筋肉においても、体表からの1日1時間の光刺激により、筋萎縮を防ぐことができたとのことです。ALSにおいても脱神経の結果、筋萎縮が起こると考えられていることから、除神経モデルと共通する病態があります。

▽今回の発見は、将来的にはALSに対する新たな治療戦略となりうる可能性があり、今後の研究の進展が期待されます

引用元
http://alsnewstoday.com/2015/10/19/new-research-achieves-direct-muscle-activation-led-light/
パーキンソン病における劇的な治療効果?
・ALS FORUMの掲示板で話題になっていた記事です

・ALSではありませんが、神経変性疾患であるパーキンソン病に抗癌剤が有効である可能性についての報告です

▽慢性骨髄性白血病治療薬であるニロチニブが進行期のパーキンソン病患者に劇的な効果をもたらした可能性があります。

▽車椅子状態であった患者が歩行可能となったり、会話が不可能であった患者が会話ができるようになったとのことです

▽結果の信憑性に疑問を持つ専門家もいるとのことですが、ニロチニブは神経保護作用を有するのではないかと考えられています

▽この臨床試験はワシントンのGeorgetown大学で行われ、12名のパーキンソン病ないしレビー小体型認知症患者に6ヶ月間投与されました

▽その結果、歩行不能であった患者が歩行可能となったり、家事が不可能であった患者が家事ができるようになるなどの効果がみられたとのことです。

▽研究者らは、ニロチニブがパーキンソン病において障害される神経細胞に蓄積する有害物質を除去する効果があるのではないかと考えています。

▽しかし結果には注意すべき点があり、この臨床試験は、その他のパーキンソン病治療薬も使用された状況で行われ、,対照群もないため、真にニロチニブの効果であったかわからないということです

▽さらなる大規模で質の高い臨床試験での検証が必要な状況です。

・まだ本当に有効なのかどうかはわからない状態ですが、ニロチニブが真に有効であることが判明した場合、ALSにおいて有効どうかについても興味があるところです

引用元
http://www.dailymail.co.uk/health/article-3278525/Parkinson-s-victims-brought-life-cancer-drug.htm
MediciNova社のMN-166についての報告
・ALS NEWS TODAYの10月15日付記事からです

▽MediciNova社は今年12月に開催予定の第26回国際ALS/MND会議においてMN-166(ibudilast:商品名ケタス)の動物実験のデータなどを報告する予定です。現在ヒトに対する臨床試験も実施中です

▽MN-166は、ホスホジエステラーゼ(PDE)4と10阻害作用とマクロファージ遊走因子(MIF)阻害作用を有し、炎症促進性サイトカインを抑制し、神経栄養因子を活性化します。

▽前臨床段階の研究において、MN-166は抗神経炎症作用や神経保護作用を有する可能性が示唆されています。

▽MN-166は日本と韓国においては1989年に脳梗塞後遺症および気管支喘息治療薬として認可されています。

引用元
http://alsnewstoday.com/2015/10/15/medicinova-present-als-study-international-symposium/
β2アドレナリン受容体刺激薬のALSに対する有効性
・仮説段階ですが、アメリカEmory大学や、RTBioconsultants社の研究者らが、β刺激薬が有効である可能性を報告しました。

・Emory大学といえば、Neuralstem社の幹細胞移植の臨床試験の実施施設であり、ALSセンターを有する基幹病院です。今後の進展が注目されます。

▽Emory大学の研究者らは、既に臨床使用されているβ2アドレナリン受容体刺激薬が、ALSの病態進行遅延効果を有するのではないかと考えています。

▽β2刺激薬は喘息の治療薬として使用されていますが、神経筋疾患の動物モデルにおける実験により、ALSに対する治療的効果がある可能性を示唆する結果がえられています。

▽作用機序としては、神経栄養因子などの蛋白質合成を刺激し、ミクログリアなどの免疫応答を是正し、運動終板の構造と機能的統合性を維持し、エネルギー代謝を改善するなどの働きが考えられています。

▽経口投与によるβ2刺激薬の使用は、ALSに対して有効である可能性があり、今後の臨床試験での検証が期待されます

引用元
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096999611530067X
東北大でのhnRNPA1遺伝子関連研究
・麦酒王さんよりご提供いただいた話題です
・当ブログの10月3日付記事でもご紹介したとおり、hnRNPA1遺伝子はALSにも関連のある遺伝子です。
・東北大でこの遺伝子に関連した病態解明が進展したとの報告です

引用元
http://www.qlifepro.com/news/20151015/the-cause-of-the-mutation-inclusion-body-myopathy-of-rna-binding-protein-gene.html

・今後の研究のさらなる進展が期待されます。
・麦酒王さん、ありがとうございました
大規模遺伝子解析プロジェクト MinE
・まっしゃーさんよりご提供いただいた記事です
・アメリカALS協会の記事からです。

家族性ALSはC9orf72やSOD1など単一の遺伝子異常が原因で発病すると考えられている。一方、孤発性ALSでは、複数の遺伝子がリスク因子となり、環境要因と相まって発症すると考えられている。家族性ALSの原因遺伝子の特定に比べ、孤発性ALSのリスク遺伝子の特定ははるかに遅れている。そこで、1万5千人のALS患者と7500人の健常者の遺伝子を比較する、MinEという世界的プロジェクトが始まった。一人の遺伝子の解析には2千ドルかかるが、アメリカではALS協会から100万ドルの支援を得て今年中に800人の解析を終える予定である。このプロジェクトには16か国が参加している。

引用元
http://issuu.com/alsassociation/docs/rat-fall-2015?e=2279079/30405897


・大規模な遺伝子解析プロジェクトにより孤発性ALSの病態解明が進展することが期待されます
・まっしゃーさんありがとうございました
イタリアでの幹細胞移植の進展
・ALSに対する幹細胞移植といえば、Neuralstem社のNSI-566とBrainstorm社のNurOwnが有名ですが、イタリアでも新たな幹細胞移植の臨床試験が進行中です

▽Revert Onlus AssociationとStem Cell Foundationなどは、GMP準拠した細胞(一定の品質基準をクリアした細胞ということのようです)を用いて、ヒト臍帯血由来の幹細胞移植の有効性を検証する臨床試験を行っています。

▽2012年6月25日よりALS患者18名を対象に、安全性や薬物動態などを検証するための、第1相臨床試験が開始されました。幹細胞は患者の腰髄領域と頸髄領域に移植されます。2015年6月5日に最後の患者への移植が終了しました。

▽現在のところ、重篤な副作用は観察されておらず、合計60-80名の患者が対象となる第2相臨床試験の実施に向けて順調な経過とのことです。

引用元
http://www.alscience.it/#c388
イソレカノール酸の神経保護作用
▽パーキンソン病やALSにおいては、病態において酸化的ストレスや異常なGSK3β活性、ミトコンドリア障害などが関与していると考えられています

▽神経毒性を有するL-BMAAで処理したALS細胞モデルを用いて、研究者らはイソレカノール酸(真菌由来の天然産物)の神経保護作用について調べました。

▽イソレカノール酸であらかじめ処理した場合、GSK3β活性とCK1活性の抑制がみられ、酸化的ストレスの減少、ミトコンドリア損傷の減少、アポトーシスや細胞死の抑制がみられました。

▽以上の結果はイソレカノール酸が神経保護作用を有する可能性を示唆するものであり、今後の動物モデルなどでの検証が期待されます。

(この研究は、スペイン、Fundación MEDINAのde Pedroらにより報告され、平成27年10月6日付のNeuropharmacology誌に掲載されました)
引用元
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028390815301210
ALSモデルマウスにおいて変異TDP-43の短期的発現抑制は機能的改善をもたらす
・当ブログの7月23日付の記事でもご紹介したとおり、以前もアメリカのグループから類似の報告がありましたが、別のオーストラリアのグループからも同様の報告がありました

▽ALSと前頭側頭型認知症では、TDP-43が核内から細胞質内に移行し、細胞質において凝集体を形成します。今回研究者らは発現をコントロール可能なヒト変異TDP-43導入モデルマウスを作成しました。

▽ヒト変異TDP-43蛋白質の過剰発現により、モデルマウスは早期発症の進行性の運動機能喪失を伴う神経変性を示しました。アストロサイトの活性化を伴う皮質変性も伴いました。組織学的にも変異TDP-43蛋白質の細胞質への局在化、リン酸化、ユビキチン化、不溶化などが観察されました。

▽神経変性が開始してから、1週間だけの間、TDP-43発現を抑制したところ、運動機能の明らかな改善と、アストログリオーシの減少がみられました。

▽以上の結果は、変異TDP-43が運動機能障害に関与しており、短期間でも変異TDP-43発現量を抑制することで、病態が可逆的となりうることを示唆するものであり、今後の治療的発展が期待されます。


(この研究はオーストラリア、UNSWのYaziらにより報告され、平成27年10月5日付のActa Neuropathologica誌に掲載されました)
引用元
http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00401-015-1486-0
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