ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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バイオインフォマティクス技術によりALSの8つの主要な調節因子を同定
・ALS FORUMのResearch Newsからです

▽ALSの病態進行過程において、運動神経細胞は、本来運動神経細胞を保護すべきアストロサイトからの、有害物質放出により損傷を受けると考えられています。

▽科学者らは、これらの有害物質が何かを探索してきました。コロンビア大学の研究者らは、運動神経細胞の有害物質に対する応答について調べていました。計算機を用いたバイオインフォマティクス技術により、彼らは運動神経細胞に有害作用をもたらしうる8つの転写因子を同定しました。

▽研究者らが驚いたことに、8つのうち1つの物質は本来は細胞保護作用を有すると考えられていた、炎症促進転写因子であるNF-κBでした。ALSでは異なる役割を発揮するようです。

▽野生型の運動神経細胞を、ALS原因遺伝子である変異SOD1遺伝子を有するアストロサイトと一緒に培養した場合や、アストロサイトから分泌された物質と一緒に培養すると、運動神経細胞はプログラムされた細胞死(ネクロプトーシス)を起こします

▽同様なことは、孤発性ALS患者由来のアストロサイトと神経細胞を培養した場合にも起こり、ALSモデルマウスの神経細胞と同時に培養した際にも起こります。

▽どのようにしてアストロサイト由来の毒素が神経細胞のネクロプトーシスを起こすのでしょうか。研究者らはバイオインフォマティクス技術を用いて、あらゆる分子経路を調べました。観察されるmRNA発現パターンを実現しうる主要制御因子としての転写因子が推定されました。

▽まず最初に、変異SOD1蛋白質を有するアストロサイトに暴露され、ネクロプトーシスを起こす段階における神経細胞でのmRNAの発現パターンが、正常アストロサイトと培養された神経細胞におけるmRNA発現パターンと比較されました。その結果、620の遺伝子発現が増加ないし減少していることがわかりました。

▽ついで、観察されたmRNAの発現パターンを実現しうる転写因子の同定が、主要制御因子推定アルゴリズムによって行われました。その結果23の転写因子が抽出されました。

▽さらに、これら転写因子の活性を阻害することにより、運動神経細胞の生存期間が延長するかどうかの確認が1つずつ行われ、その結果、8つの転写因子が、阻害により運動神経細胞の生存期間延長につながることがわかりました。

▽NF-κBは、これら8つの転写因子のうちの1つであり、すでにこれまでにALSにおける炎症反応に関与していることが報告されていました。神経細胞が変異SOD1遺伝子を有するアストロサイトの分泌物に暴露されると、NF-κBのサブユニットは核内に移行し、より強固にDNAに結合することがわかりました。

▽NF-κBの活性を阻害する物質を投与すると、毒性のあるアストロサイトから細胞が保護されることがわかりました。

▽さらに、孤発性ALS患者由来のアストロサイトを用いた実験により、NF-κBの阻害は、アストロサイトから運動神経細胞を保護することがわかりました。その他の主要調節因子についても研究が進行中です。

▽以上の結果が将来的には治療的手段の開発に応用されることが期待されます

引用元
http://www.researchals.org/page/news/14764
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