ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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サポニンはラットの脳において酸化的損傷からの保護作用を有する
▽Solanum anguivi(アフリカナス?:適切な日本語訳がわかりませんでした)の実に含まれるサポニンは、細胞エネルギー代謝に作用し、活性酸素生成を阻害することにより、糖尿病予防効果があるといわれています

▽今回、研究者らは、サポニンの抗酸化作用をラット脳のミトコンドリアシナプトソーム分画において調べました。

▽その結果、サポニンは、活性酸素生成を減少させ、活性酸素による蛋白質の酸化と脂質の過酸化を減少させ、鉄およびニトロプルシドナトリウム誘発性のミトコンドリア活性の減弱を、用量依存性に阻害しました。

▽Solanum anguiviに含まれるサポニンは、ALSなどの病態にみられる神経前終末部の障害、ミトコンドリア障害などから細胞を保護し、治療的有効性が期待できる可能性があります。

(この研究は、ナイジェリア、Adekunle Ajasin UniversityのElekofehintiらにより報告され、平成27年7月10日付のArchives of pharmacal research誌に掲載されました)
引用元
http://link.springer.com/article/10.1007/s12272-014-0536-9
ALSに対するIL-2の臨床試験がフランスとイギリスで開始
・7月9日付ALS FORUMの記事からです

▽低用量インターロイキン-2(IL-2)のALSに対する有効性を検証するための多施設臨床試験が、フランスとイギリスで開始予定となっています。

▽IL-2は高用量では癌の治療に用いられる薬剤ですが、抗炎症作用によりALSに対する有効性が期待されています。

▽同時に有効性を検証し、効果が期待できるサブグループを抽出するため、バイオマーカーが用いられる予定です

▽2015年9月から準備開始予定で2016年より本格的に臨床試験が開始予定となっています。

引用元
http://www.researchals.org/page/news/drug_news/14788
BrainStorm社CEOのTony Fiorino氏のwebcast
・BrainStorm社CEOのTony氏が7月8日にFitzgerald’s Inaugural Healthcare Conferenceにおいて講演を行いました。

・NurOwn細胞についてのプレゼンテーションであり、目新しいデータはそれほどありませんでしたが、現在アメリカで進行中のALSに対するNurOwn細胞の第2相臨床試験が、目標とする48名のエントリーに対して39名のエントリーが終了したことが報告されました。

・NurOwn細胞における、これまでで最も質の高い臨床試験(イスラエルのこれまでの臨床試験はいずれもオープン試験でした)である、アメリカでの第2相臨床試験(プラセボ対照二重盲検試験)の最終結果は2016年第2四半期に判明する予定とのことです。

・下の図は、webcast中において提示された、イスラエルでの第1/2相臨床試験(ベースラインの重症度が比較的高い患者がエントリーされたもの)、および第2a相臨床試験(ベースラインの重症度が比較的軽い患者がエントリーされたもの)のALSFRS-R得点の治療前後の推移です。

・治療前3ヶ月間における変化量が大きすぎる気がしますが、治療後に傾きが緩やかになっているようにみえます(この傾きの差に統計的有意差があったというのは既報の通りです)。




・イスラエルでの試験では、臨床試験とは別に6名の患者がcompassionate useでNurOwn細胞を投与されたとのことです。この中の1名がRefoel Shmulevitz氏であり、劇的な効果がみられたとのことで話題になりました。

・NurOwsはFDAより今年5月にfast-trackの承認を得ており、臨床試験の結果次第では、早期承認への道が拓けることになります。アメリカでの臨床試験の結果が期待されます。

引用元(webcastの視聴にはregistrationが必要です)
http://wsw.com/webcast/cantor2/bcli/index.aspx
ALSとカルニチン
・ALS TDIの掲示板で話題になっていたトピックです。今回の話題と同時に、2013年に報告されたALSに対するアセチル-L-カルニチンについての臨床試験の結果もご紹介します。

▽7月7日付のCell Metabolism誌に、Duke大学の研究者らが、動物実験において、カルニチンが筋肉の疲労抵抗性を増すことができる可能性を報告しました

▽筋肉にエネルギーを供給する細胞内器官はミトコンドリアですが、ミトコンドリアによりエネルギー供給物質が産生される際、カルニチンアセチルトランスフェラーゼ(CrAT)と呼ばれる酵素が関与していることがわかっています。

▽運動機能にCrATがどのように関与しているかはよくわかっていませんでした。研究者らは、ヒト筋肉中においてCrAT活性を測定する手段を開発し、運動中にはCrAT活性は増大し、加齢や2型糖尿病などの代謝疾患により、CrAT活性が減弱することをみいだしました。

▽CrAT活性を増大させる候補物質としてカルニチンが同定されました。動物実験では、カルニチンを投与することにより、運動耐性が増大することがわかりました。カルニチンとCrATが協働して、運動中の筋肉のエネルギー代謝を最適化する可能性が考えられています。

▽動物実験での結果がヒトにあてはまるかどうかはまだわかっていません

・ALSに対するアセチル-L-カルニチンの有効性

▽40-70歳までの発症6ヶ月から2年までのALS患者で、嚥下機能や歩行機能が保持されており、FVCが80%以上の患者がエントリーされ、プラセボ対照二重盲検試験が行われました(第2相試験だったようです)

▽試験期間は48週間で、リルゾール100mg/dayに加えて、カルニチン3g/dayないしプラセボが投与されました。カルニチン群には42名、プラセボ群には40名が割り当てられました

▽48週後のALSFRS-R得点の平均値は、カルニチン群で33.6点、プラセボ群で27.6点であり、有意にカルニチン投与群の方が良好でした。また%努力性肺活量についてもカルニチン群90.3%、プラセボ群 58.6%で有意差を認めました。

▽生存期間の中央値については、カルニチン群45ヶ月、プラセボ群22ヶ月で有意差がありました。

▽以上の結果はカルニチンがALSに対して有効である可能性を示唆するものであり、さらに大規模な第3相臨床試験による検証が必要です
(これは2013年9月の報告ですが、現段階でもカルニチンの第3相臨床試験は未実施のようです)

引用元
http://informahealthcare.com/doi/abs/10.3109/21678421.2013.764568
VCP関連蛋白症モデルマウスにおいて食餌中脂質量の微調整により病態改善効果
▽valosin containing protein(VCP)遺伝子の変異は、ALSやIBMFD(骨性Paget病、遺伝性封入体筋炎、前頭側頭型認知症の合併)などの神経筋疾患の病因となります。

▽今回、研究者らは、VCP変異モデルマウス(ホモ接合体およびヘテロ接合体)を用いて、高脂肪食の影響について調べました。

▽その結果、通常よりも9%ほど脂質の多い食餌を生後から15ヶ月間与えた場合、ヘテロ接合体のモデルマウスにおいて、筋力改善、自食シグナル経路の改善を認めました。

▽一方で、脂質含有量を12%、30%、48%と増やした結果、いずれの量においても、ホモ接合体、ヘテロ接合体モデルマウスにおいて、治療的効果は認めませんでした。

▽以上の結果は、食餌中の脂質含有量を適度に微調節することにより、VCP関連多系統蛋白症において、治療的効果が期待できる可能性を示唆するものです。過剰な脂質投与は、治療的ではない可能性があります。

(この研究はアメリカ、University of California IrvineのLlewellynらにより報告され、平成27年7月2日付のPLoS One誌に掲載されました)
引用元
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0131995
GPNMBはSOD1変異モデルマウスにおいて骨格筋障害を改善する
・名古屋大学のグループからの報告です

▽筋症状の改善によりALS患者のQOLが改善することが期待できます。研究グループはこれまでにGPNMB(glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B)がALSの治療対象となりうる可能性を報告しました。

▽今回、SOD1変異(G93A)モデルマウスを用いて、GPNMBの効果が検証されました。SOD1変異モデルマウスと孤発性ALS患者の骨格筋では、GPNMBのC末端断片の発現が増加していました。

▽SOD1変異モデルマウスにGPNMB遺伝子を組み込み、GPNMB発現を増加させた結果、腓腹筋重量と断面積の増加が観察され、筋線維数の増加、神経筋接合部の神経末端の増加などが観察されました。

▽また直接的にGPNMB遺伝子を組み込んだプラスミドをSOD1変異モデルマウスの腓腹筋に注入することによっても、筋線維数の増加と、筋萎縮所見の減少が観察されました

▽以上の結果は、GPNMBがSOD1変異モデルマウスの骨格筋に直接的に作用し、筋萎縮を防ぐことを示唆しており、将来的にALSに対する治療手段として有効な可能性があります

(この研究は、名古屋大学のNagaharaらにより報告され、平成27年7月3日付のJournal of Neuroscience Research誌に掲載されました)
引用元
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jnr.23619/abstract
バイオインフォマティクス技術によりALSの8つの主要な調節因子を同定
・ALS FORUMのResearch Newsからです

▽ALSの病態進行過程において、運動神経細胞は、本来運動神経細胞を保護すべきアストロサイトからの、有害物質放出により損傷を受けると考えられています。

▽科学者らは、これらの有害物質が何かを探索してきました。コロンビア大学の研究者らは、運動神経細胞の有害物質に対する応答について調べていました。計算機を用いたバイオインフォマティクス技術により、彼らは運動神経細胞に有害作用をもたらしうる8つの転写因子を同定しました。

▽研究者らが驚いたことに、8つのうち1つの物質は本来は細胞保護作用を有すると考えられていた、炎症促進転写因子であるNF-κBでした。ALSでは異なる役割を発揮するようです。

▽野生型の運動神経細胞を、ALS原因遺伝子である変異SOD1遺伝子を有するアストロサイトと一緒に培養した場合や、アストロサイトから分泌された物質と一緒に培養すると、運動神経細胞はプログラムされた細胞死(ネクロプトーシス)を起こします

▽同様なことは、孤発性ALS患者由来のアストロサイトと神経細胞を培養した場合にも起こり、ALSモデルマウスの神経細胞と同時に培養した際にも起こります。

▽どのようにしてアストロサイト由来の毒素が神経細胞のネクロプトーシスを起こすのでしょうか。研究者らはバイオインフォマティクス技術を用いて、あらゆる分子経路を調べました。観察されるmRNA発現パターンを実現しうる主要制御因子としての転写因子が推定されました。

▽まず最初に、変異SOD1蛋白質を有するアストロサイトに暴露され、ネクロプトーシスを起こす段階における神経細胞でのmRNAの発現パターンが、正常アストロサイトと培養された神経細胞におけるmRNA発現パターンと比較されました。その結果、620の遺伝子発現が増加ないし減少していることがわかりました。

▽ついで、観察されたmRNAの発現パターンを実現しうる転写因子の同定が、主要制御因子推定アルゴリズムによって行われました。その結果23の転写因子が抽出されました。

▽さらに、これら転写因子の活性を阻害することにより、運動神経細胞の生存期間が延長するかどうかの確認が1つずつ行われ、その結果、8つの転写因子が、阻害により運動神経細胞の生存期間延長につながることがわかりました。

▽NF-κBは、これら8つの転写因子のうちの1つであり、すでにこれまでにALSにおける炎症反応に関与していることが報告されていました。神経細胞が変異SOD1遺伝子を有するアストロサイトの分泌物に暴露されると、NF-κBのサブユニットは核内に移行し、より強固にDNAに結合することがわかりました。

▽NF-κBの活性を阻害する物質を投与すると、毒性のあるアストロサイトから細胞が保護されることがわかりました。

▽さらに、孤発性ALS患者由来のアストロサイトを用いた実験により、NF-κBの阻害は、アストロサイトから運動神経細胞を保護することがわかりました。その他の主要調節因子についても研究が進行中です。

▽以上の結果が将来的には治療的手段の開発に応用されることが期待されます

引用元
http://www.researchals.org/page/news/14764
PABPN1はALSモデル動物においてTDP-43の毒性を緩和する
▽TDP-43はALSの病因となる主要な蛋白質と考えられています。細胞質にユビキチン化し、かつ過剰リン酸化したTDP-43断片が蓄積し、核内から正常なTDP-43が喪失することにより、正常なRNAと蛋白質の恒常性保持機構が破綻し、病態が進行すると考えられています。

▽それゆえに、病的な蛋白質を除去し、TDP-43の局在化異常を正常化することが、TDP-43蛋白症の病態を正常化するために必要と考えられます。

▽今回、研究者らは、PABPN1(poly(A)-binding protein nuclear 1)とよばれる蛋白質について調べ、PABPN1がTDP-43と相互作用をし、TDP-43の毒性を減弱させる可能性があることをみいだしました

▽未切断の正常長のPABPN1蛋白質が過剰発現すると、病的なTDP-43の分解を促進し、可溶性が回復し、核内局在化の回復がみられました。ALSモデルショウジョウバエによる実験では、PABPN1濃度が減少すると、TDP-43の細胞質内異常局在化が生じました。

▽さらにPABPN1は、ストレス顆粒の動態を正常化し、TDP-43に起因した病的なストレス顆粒の存在を除去しました。

▽以上の所見は、PABPN1が、病的蛋白質の代謝を促進することにより、TDP-43蛋白症に起因した病態に対して、治療的に作用する可能性を示唆するものです。今後の治療的応用が期待されます

(この研究は、アメリカ、Emory University School of MedicineのChouらにより報告され、平成27年6月30日付のHuman Molecular Genetics誌に掲載されました)
引用元
http://hmg.oxfordjournals.org/content/early/2015/06/30/hmg.ddv238.abstract
治療薬開発の迅速化のため、臨床試験でのバイオマーカー使用の重要性
・ALS assosciationの7月1日付NEWSからです

▽アメリカALS協会らは、2つの第2相臨床試験に対して300万ドルの資金援助を行うことを報告しました。バイオマーカーを用いた予備的な臨床試験に対して資金援助を行い、迅速な治療薬開発を支援することが目的です。

▽バイオマーカーは、診断精度を高め、疾患のサブタイプを分類し、経過を追跡し、治療反応性を測定するなどのために用いることのできる指標となります。バイオマーカーを用いることで、臨床試験を短期間かつ小規模で行うことができ、治療薬開発が迅速化されることが期待されます。

▽免疫系作動薬であるNP001の第2相臨床試験では、炎症に関するマーカーが用いられました。1つはインターロイキン-18(IL-18)であり、もう1つはリポポリサッカライド(LPS)です。この臨床試験による知見が、将来的には過剰な炎症を伴うタイプのALSに対する臨床試験の方向付けとなることが期待されています。

▽神経の過剰な興奮毒性を抑えることにより治療的効果が期待されているメキシレチンの臨床試験でも、神経細胞の過剰興奮性の指標となりうるマーカーが使用されています。過剰興奮性の指標として、経頭蓋磁気刺激による、運動野の神経細胞の興奮閾値が用いられています。治療により過剰興奮性が減弱することと、治療効果との関連性が明らかになれば、今後の臨床試験において、この指標を用いることの合理性が与えられることになります。

▽今後益々、こうしたバイオマーカーに着目した試験が重要になると思われます。

引用元
http://www.alsa.org/news/archive/new-clinical-pilot-studies.html
カナダMcgill大学でiPS細胞を用いたALS治療法探索
・かなくんさんよりご提供いただいた話題です。

元記事
https://www.mededge.jp/b/tech/14840

http://www.mcgill.ca/newsroom/channels/news/skin-cells-research-parkinsons-244883

▽カナダMcgill大学では、神経変性疾患の病態および治療法探索のため、患者由来iPS細胞を用いた研究を推進するようです。

▽まずは、パーキンソン病とALSから研究にとりかかるようで、患者の皮膚から採取した細胞由来のiPS細胞を用いて、ALSでは神経細胞とアストロサイトを分化誘導し、これを用いて治療薬候補を探索するようです

・国内でも同様の試みについての報告がありましたが、今後の研究成果が期待されます
・かなくんさんありがとうございました。
TDP-43に関連した神経変性疾患に関する新たな視点
・ALS NEWS TODAYの記事からです

▽カリフォルニア大学の研究者らは、今回、The Journal of Neuroscience誌に掲載された論文において、神経変性疾患の病態について新たな視点を明らかにしました

Progranulin遺伝子の変異は、前頭側頭型認知症の主要な原因です。前頭側頭型認知症では、前頭葉から側頭葉にかけての領域の変性がみられますが、主として罹患する脳内部位の違いにより様々な臨床症状を呈します。

▽一部の患者では人格変化を来すのに対して、別の患者では言語機能に障害が現れたりします。前頭側頭型認知症は全認知症の10-15%を占めると考えられています

▽Progranulinは、成長因子であり、炎症や創傷治癒、アポトーシス、ストレス反応などの過程に関与しています。また癌や神経変性疾患の病態にも関与していることが知られています

▽Progranulinは、granulinとして知られるペプチドに分解されます。興味深いことにprpgranulin遺伝子の対立遺伝子の一方のみが機能しない変異を有する場合、前頭側頭型認知症を発症し、両方ともが機能しない変異を有する場合、神経セロイドリポフスチン沈着症とよばれる、進行性の運動機能と精神機能の喪失を特徴とする疾患を発症します。

▽TDP-43はALSの病因と考えられています。TDP-43が高濃度となると細胞毒性を発揮し、前頭側頭型認知症や、ALSの神経細胞において封入体を形成します。

▽progranulinとTDP-43の相互作用についてはよくわかっていませんでした。今回研究者らら線虫モデルを用いて、granulinが神経変性疾患に与える影響について明らかにしました

▽研究者らは、progranulinが存在しないと、TDP-43による細胞毒性を悪化させないことをみいだしました。一方で、progranulin遺伝子の対立遺伝子の一方に変異が存在すると、細胞毒性を発揮し、線虫の運動量は1/3に減少しました。

▽granulinの存在が、前頭側頭型認知症の病態において重要なことがわかりました。granulin自体の存在は、運動症状に影響を与えませんでしたが、TDP-43と同時に存在すると、運動機能障害を生じ、細胞毒性を発揮することがわかりました。

▽granulinはTDP-43と協働し、細胞毒性を発揮するようです。granulinはTDP-43濃度を上昇させることがわかりました。granulinとその前駆体であるprogranulinはALSなどのTDP-43蛋白症の病態に関与しており、progranulinが増加すると病態悪化がみられることから、今後の治療対象となるうる可能性があります。

引用元
http://alsnewstoday.com/2015/06/29/novel-insights-neurodegenerative-diseases-linked-tdp-43/
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