ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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AAVによるSOD1変異ALSモデルマウスに対する治療
SOD1遺伝子変異に起因したALSは家族性ALSの20%を占めるといわれています。変異したSOD1蛋白質は、神経細胞およびグリア細胞に対する毒性を発揮し、様々な病態を引き起こします。

▽今回研究者らは、アデノ随伴ウイルスベクター(AAV)を用いた遺伝子治療により、運動神経細胞およびアストロサイトにおける変異SOD1蛋白質の発現を抑制し、治療的効果を検証しました

▽ヒトSOD1遺伝子に対するmicroRNAを導入したAAVが、SOD1変異(G93A)ALSモデルマウスに対して、脳室内ないし髄腔内投与されました。ウイルスベクターは、主として運動神経ないしアストロサイトにおいてSOD1遺伝子の発現を抑制するように設計されました。

▽その結果、SOD1変異モデルマウスの運動神経細胞ないしアストロサイトにおいて、SOD1遺伝子発現が効果的に抑制されました。運動神経細胞におけるSOD1遺伝子発現を主として抑制した場合には、運動ユニットの保護作用が主として確認され、アストロサイトにおけるSOD1遺伝子発現を主として抑制した場合には、運動神経細胞よりも筋神経支配が効果的に保護されました。いずれの場合においても神経筋接合部の回復と生存期間の有意な延長効果が確認されました。

▽これらの結果は仔体マウスに対するものでしたが、成体マウスにAAVを注入した場合でも、有意な神経筋接合部の保護作用が観察されました。

▽以上の結果は、AAVを用いたSOD1遺伝子の発現抑制が、SOD1変異に起因した運動神経細胞変性を防ぐ有効な治療的アプローチであることを示唆しています。

(この結果は、スイス、 Ecole Polytechnique のDirrenらにより報告され、平成27年2月号のAnnals of clinical and translational neurology誌に掲載されました)
引用元
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acn3.162/abstract
神経特異的な抗酸化剤であるOXR1はALSモデルマウスの生存期間を延長させる
▽ALSのメカニズムはよくわかっていませんが、酸化的ストレスがALSと運動神経細胞損傷の中心的役割を果たしていると考えられています

▽近年、OXR1(oxidation resistance 1)が酸化的ストレス下における神経細胞の生存に重要な役割を果たすことがわかってきました

▽研究者らは、SOD1変異ALSモデルマウスと、神経細胞でOXR1の過剰発現を伴うマウスとの交配を行いました。その結果、OXR1の過剰発現は生存期間を有意に延長し、運動機能喪失を減少し、脊髄と筋肉での病的変化を緩和しました。

▽さらに、OXR1の過剰発現は、神経炎症反応の減弱をもたらしました。

▽以上の結果は、OXR1が、最初の神経特異的な抗酸化作用発揮物質であり、ALSモデルマウスに対して治療的効果を有することを示唆しています。

▽OXR1はALSに対して将来的に新たな治療薬候補となる可能性があります。

引用元
http://brain.oxfordjournals.org/content/early/2015/03/08/brain.awv039
自己音声スピーチシステム
・3月9日付ALS NEWS TODAYの記事からです

▽発声が困難となった際に、あらかじめ録音しておいた自身の声を用いて、会話が可能なシステムがAnnual International Technology and Persons with Disabilities Conference (CSUN)で紹介されました

▽既に10名のALS患者が実際に使用しており、良好な使用感とのことです。Acapela Groupが開発したこのシステムは、各種の類似システムと比較して、より自然な発声が可能とのことです

引用元
http://alsnewstoday.com/2015/03/09/my-own-voice-speech-system-presented-at-csun-conference/
ミクログリアは炎症の連鎖的反応の起点となる
・神経炎症に関する基礎的なトピックですが、3月6日付、ALS FORUMのサイトに掲載されていましたので引用します。

▽炎症反応の原因となる物質が脳内に存在するとき、ミクログリアは近傍に存在するミクログリアにシグナルを発します。このシグナル物質がgalectin-3であることが3月10日付のCell Reports誌に報告されました。

▽galectin-3はTLR4(toll-like receptor 4)と呼ばれるミクログリアの受容体に結合します。研究者らは、脳卒中患者において、galectin-3とTLR4が豊富に発現していることを報告し、これら物質と受容体との発現が、虚血状態の脳において活性化することがわかりました。

▽同時に、ALS患者の脊髄においても、galactin-3は過剰に発現していることがわかっています。これまで、多くの炎症性物質が報告されてきましたが、galectin-3の機能についてはよくわかっていませんでした。

▽galectinは糖結合蛋白質ファミリーに属し、糖蛋白質などの炭水化物と相互作用を行います。細胞の内外に存在し、細胞増殖や、神経成長、アポトーシスなどの各種プロセスに関与しています。

▽galectinには相反する2つの機能があり、存在する環境や部位により異なる機能を発揮します。例えば、galectin-1蛋白質は、細胞外において、細胞の細胞外基質への結合を調整します。メラノーマ細胞では、細胞外基質への結合を促進し、一方で筋肉細胞では、細胞外基質への結合を阻害します。

▽研究者らは、これまでgalactin-3が炎症に関与するらしいことは気づいていました。galactin-3は活性化ミクログリアやマクロファージのマーカーとして使用されてきました(ただしこの場合、Mac-2という異なる名称で呼ばれてきました)。Galectin-3は細胞核、細胞質、細胞膜などに存在し、リポポリサッカライド(LPS)などの細菌膜由来の物質や、インターフェロンーγなどの炎症性刺激により細胞外に放出されることがわかっていました。

▽galectin-3は、状況に応じて、炎症反応を促進したり、炎症反応を抑制したりする機能を有するようです。例えば、ALSモデルマウスにおいては、galectin-3遺伝子をノックアウトすると、神経炎症が促進し、疾患の進行が早まります。このことはgalactin-3が抗炎症反応を有していたことを示唆します。一方で、自己免疫性脳脊髄炎モデルマウスにおいては、galectine-3のノックアウトは、疾患の進行を抑制します。galectin-3が炎症促進性に機能していたことを示唆しています。

▽今回、研究者らは、LPSや虚血などの刺激により、細胞外に分泌された形態のgalectin-3に注目しました。その結果、galectin-3の炎症促進物質としての機能を発見しました。

▽これまでに、galectin-3はLPSとTLR受容体に結合し、TLR4を介して炎症反応が引き起こされることがわかっていました。galectin-3がTLR4と直接的に相互作用をするかどうかが、今回調べられました。その結果、細胞外のgalectin-3はTLR4と同時に局在化しており、galectin-3に暴露されたミクログリアでは、炎症関連遺伝子の発現が増加し、炎症促進性に働くことがわかりました。

▽さらに、galectin-3を阻害することで、LPSに対するミクログリアの応答性が減弱するかを調べました。その結果、炎症反応を示唆する物質の産生が減少し、ミクログリアの応答が減弱することがわかりました。

▽galectin-3がミクログリアなどの活性化を通じて炎症促進性に寄与することが、パーキンソン病モデルマウス、脳卒中モデルマウスにおいて確認されました。これらモデルマウスにおいてgalectin-3を阻害すると、炎症反応も減弱しました。

▽研究者らは、galectin-3は、傍分泌のメカニズムにより、近傍のミクログリアや、もしかするとアストロサイトや単球などに対しても、活性化シグナルとして機能するのではないかと結論付けています。

▽ALSにおけるgalectin-3の役割はよくわかっていませんが、ミクログリアの活性化はALSモデルマウスでも報告されており、galectin-3がALSのバイオマーカーとして有用な可能性があるとのことです。また炎症促進性に働いているとすれば、治療薬開発のターゲットとなりうるかもしれません。

引用元
http://www.researchals.org/page/news/14361
神経変性疾患における蛋白質の異常凝集亢進を制御する
▽蛋白質構造の折り畳み異常と凝集は、ALSを含むいくつかの神経変性疾患の基本的な病態です。現在のところ、直接的に折り畳み異常の出現を防ぐ手段はみつかっていません。

▽折り畳み異常を修正し、正常な形態と機能を復元する薬剤は、折り畳み異常に起因した蛋白質の正常機能の喪失と、折り畳み異常に起因した蛋白質の異常機能の獲得の両者を正常化させることになります。また異常蛋白質の生成拡大と、細胞毒性を有する重合体の形成を防ぐことができます。

▽研究者らは、蛋白質凝集阻害作用を有する、酵母由来のHsp104蛋白質を、ALSなどの神経変性疾患における、異常折り畳み蛋白の凝集を阻害する薬剤として、臨床応用可能な物質に加工する研究を行っています。

▽Hsp104蛋白質に対してわずかな遺伝子的修正を加えることにより、TDP-43やFUS、αーシヌクレインなどの異常折り畳み蛋白質の有害性から、細胞を保護することができることがわかりました

▽治療的効果が期待できる遺伝子的修正は、多くの場合、特定の部位のアミノ酸の置換ではなく、特定の部位のアミノ酸を除去することで得られました。しかしながら、現在のところ、ASLに関連したRNA結合蛋白質であり、プリオン類似領域を有するEWSR1蛋白質の折り畳み異常と細胞毒性に対しては有効性が確認されていません。

▽Hsp104蛋白質の治療的有効性をさらに高める工夫が必要ですが、研究者らは、様々な神経変性疾患において、治療的有効性が期待できる物質は、既に存在しているシャペロンのわずかな修正により得ることができるのではないかと期待しています。

(この総説はアメリカ、University of PennsylvaniaのJackrelらによって報告され、平成27年3月号のPrion誌に掲載されました)
引用元
http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/19336896.2015.1020277?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed&#.VPxH3o0cSxA
インターロイキン-33がALS治療法の開発に有効かもしれない
・3月4日付ALS NEWS TODAYの記事からです

▽最新号のNEURON誌オンライン版に掲載された論文によると、研究者らは、中枢神経系が損傷を受けた際に、インターロイキン-33が放出され、グリア細胞を活性化させることをみいだしました。このことが契機となり、生体防御反応と回復促進過程が開始します

▽インターロイキン-33は、免疫系に損傷を伝達する最初の物質であり、免疫系の反応開始の引き金になります。インターロイキン-33の機能についてはまだ未知な点もありますが、神経変性過程を悪化させることにも寄与すると考えられています。インターロイキン-33は免疫系が正常に応答するために必要と考えられ、インターロイキン-33の機能異常は免疫系の異常な応答をもたらすと考えられています。

▽インターロイキン-33のALSの病態における役割は未解明ですが、中枢神経における免疫応答の起始物質であることが判明したことから、将来的な治療薬開発に重要な役割を果たす可能性があります。

引用元
http://alsnewstoday.com/2015/03/04/interleukin-33-may-help-treat-als-and-other-neurodegenerative-diseases/
Kadimastem社のALSに対する幹細胞治療
・イスラエルのベンチャー企業であるKadimastem社がALSに対する新たな幹細胞治療の臨床試験開始を予定しています

・Kadimastem社は、前臨床段階において、ALSモデルマウスにおいて、胚性幹細胞(ES細胞)からアストロサイトを分化誘導し、移植することで治療的効果が確認されたことを報告しています

・第3者の幹細胞を分化誘導し、移植する手法は、Neuralstem社のNSI-566に類似した手法ですが、分化させる対象がアストロサイトであり、異なるものです。

・臨床試験の早期実施と、良好な結果が期待されます

引用元
http://www.israel21c.org/headlines/stem-cell-therapy-for-als-diabetes/
The Theory of Everything(邦題:博士と彼女のセオリー)アカデミー賞主演男優賞受賞
・ALS患者であるスティーブン・ホーキング博士を描いた作品で、2015年度のアカデミー賞主演男優賞を受賞したエディー・レッドメインとALS TDIのCEOであるSteve Perrin博士のコメントが、ALS TDIのサイトに掲載されています

▽「このオスカーを世界中のALS患者にささげる」(エディー・レッドメイン)

▽「世界中では約50万人のALS患者が存在している。この映画は、ALS患者であることは、病気の枠にとらわれることを意味せず、情熱を失う必要がないことを教えてくれる」(Steve Perrin)

・日本では3月13日より公開予定です。ALSに対する理解と支援が高まることを期待します。

引用元
http://www.als.net/Media/5482/News/
ALSとアスピリン
▽ALS発症リスクとアスピリンないしNSAID使用との関連性はよくわかっていません。今回研究者らは、台湾において全人口を対象とした症例対照研究を行い、これらの物質使用とALSリスクとの関連性を検討しました

▽2002年1月1日から2008年12月1日までの間で729名が新たにALSと診断されました。これら症例と、年齢や性別、住所、収入などをマッチさせた7290名の健常対照群とで比較されました

▽使用された薬剤は266種類が検討されました。その結果、ALS患者において発症2-5年前においてアスピリンの使用割合は15%であったのに対して、健常対照群では19%であり、統計的有意差がありました

▽いくつかの交絡因子について調整の結果、アスピリンの使用によるALS発症の調整後オッズ比は0.69であり、ALSの発症率が低いことを考慮すると、アスピリンの使用は約30%、ALS発症リスクを減少させる可能性があることがわかりました

▽アスピリンはALSモデル動物での実験により、発症の充分前からの投与により、発症を遅延させ、運動神経細胞変性を減少させ、生存期間を延長することが示されています。

▽過去の報告では、アスピリンの使用とALS発症との関連性について否定的な報告もあります。今回の結果も合わせて、結果の解釈には慎重になる必要がありますが、今回の研究では、ステロイドの使用量なども交絡因子として調整した結果、有意差がでたとのことで、臨床試験なども含めた、今後のさらなる検証が必要です。

(この研究は、台湾、Taipei Veterans General HospitalのTsaiらによって報告され、平成27年2月5日付のJournal of Epidemiology誌に掲載されました)
引用元
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4310879/
CDKsによるhnRNP Kのリン酸化がTDP-43の蓄積をコントロールする
▽運動神経細胞の細胞質におけるTDP-43の蓄積が、ALSの病態として重要ですが、TDP-43が蓄積する機序はよくわかっていません。研究者らは、これまでに、CDKs(cyclin-dependent kinases)の阻害薬が細胞質のストレス顆粒中のTDP-43蓄積を防ぎ、その機能はストレス顆粒中からのhnRNP K(heterogeneous riboucleoprotein K)除去と関連することを示しました

▽研究者らは、今回、TDP-43とhnRNP Kとの関連性と、CDKsによりこれらが調節される仕組みについて調べました。

▽CDK2の抑制は、ストレス顆粒へのTDP-43への蓄積を阻害しました。リン酸化したCDK2は、ストレス顆粒中において、TDP-43およびリン酸化したhnRNP Kと同時に局在化していました。

▽CDK2のリン酸化を抑制することにより、hnRNP Kのリン酸化が阻害され、ストレス顆粒中への局在化が阻害されました。hnRNP KはTDP-43と相互作用をしており、hnRNP Kのストレス顆粒中への局在化が起こらないと、TDP-43のストレス顆粒中への蓄積も起こりませんでした

▽hnRNP Kのリン酸化部位の変異を導入することにより、hnRNP KとTDP-43のストレス顆粒中への蓄積が阻害されました。siRNAを用いてhnRNP Kの遺伝子発現を阻害することでも、TDP-43の蓄積が阻害されました。

▽ALS患者においては、脊髄運動神経細胞中において、CDK2とhnRNP Kの遺伝子発現が減少していることがわかっており、これらの蛋白質がTDP-43の蓄積に重要な役割を果たすことを示唆しています。これらリン酸化酵素のTDP-43蓄積に果たす役割を明らかにすることにより、新たな治療法開発につながることが期待されます。

(この研究はオーストラリア、Macquarie UniversityのMoujalledらにより報告され、平成27年3月15日付のHuman Molecular Genetics誌に掲載予定です)
引用元
http://hmg.oxfordjournals.org/content/24/6/1655.abstract
平成27年2月号
・2月に掲載した記事を振り返ります

基礎研究
・基礎研究領域で2月の最大の話題は、平成27年2月19日付のScience誌に掲載された、大規模な遺伝子解析の結果と思われます。アメリカ国立衛生研究所の主導し、孤発性ALS患者3000名近い患者が参加したかつてない規模の研究です。この研究結果は、ネットワーク上で公開され、世界中の研究者が利用可能なデータベースにもなるようです。実際にTBK1とよばれる遺伝子変異がALSに対するリスク遺伝子として同定されましたが、今後の解析が進むと、さらに進展があるかもしれません。

・またiPS細胞領域では、iPS細胞から運動神経細胞を分化誘導し、対象となる筋肉まで軸索を伸長させることができた動物実験結果が報告されました。これまで実現していなかった長距離の軸索の伸長が確認されたことで今後の治療的応用に期待されます

・ヒト幹細胞からアストロサイトを分化誘導し、マウスに生着させることができた基礎実験も興味深いものでした。ヒトALS患者より採取した幹細胞をアストロサイトに分化させ、マウスに移植したところ、ALS類似の病態が再現されたとの結果は、ALSの病態におけるアストロサイトの重要性を示唆するものと思われます。今後の治療への応用が期待されます。

BrainStorm
・アメリカで進行中の第2相臨床試験に対して、効果安全性評価委員会(DSMB)が、2015年1月段階での安全性が確認できたとのことで、臨床試験継続を推奨する報告をしています。最終結果が得られるまでにはまだ1年程度の時間がかかりそうです

NeuralStem
・NSI-566の第2相臨床試験の結果が2015年第一四半期に報告される予定とのことで、今月中には何かしらの発表があると思われます。第1相臨床試験の最高用量の移植を受けた3名の患者の移植後1200日目の経過が報告され、1名はベースラインより改善、2名はベースラインの状態を維持しているとのことで、第2相臨床試験の結果が注目されます

GM604
・早期承認を求めたALS communityの活動が活発になっていますが、FDAとGenervon社の話し合いの結果、FDAから文書にて1-2ヵ月後に早期承認の是非についての判断を下すということになっています。こちらについても早ければ今月中にもなんらかの動きがある可能性があり、注目されます

その他の臨床試験
・タウロウルソデオキシコール酸のイタリアでの臨床試験の結果は、良好なものでした。この薬剤は商品名ウルソとして知られており、日本でも慢性肝疾患などで保険適応のある薬剤です。この結果は、最新号のNature Review Neurologyでも取り上げられ注目されており、今後の大規模な臨床試験での検証が期待されます。

・抗NOGO-A抗体であるOzanezumabの第2b相臨床試験の結果についても、早ければ今月にも公表予定となっています。良好な結果が期待されます

ALS協会への質問状
・皆様にご協力いただいたアンケート結果も含めて、ALS協会に質問状を提出しました。理事会でご検討いただける見込みとのことで、なんらかの返答をいただけるとすれば、第1回理事会の開催される4月以降かもしれません。協会主導で日本の基礎研究の発展や、療養環境の改善がさらに進展することを期待しています

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