ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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動物モデルにおいて、マイクロRNAが興奮毒性からシナプスを保護する
・平成27年2月6日付のALS FORUMの記事からです

▽マイクロRNAは遺伝子発現の迅速な調節に関与しています。迅速な環境変化に対応できることから、神経系におけるシナプス活動の調節にも寄与すると考えられています。

▽これらマイクロRNAのいくつかは、シナプス前膜側で作用することがわかっています。今回研究者らは、新たにmiR-1000と呼ばれるマイクロRNAを発見しました

▽このマイクロRNAは、哺乳類ではmiR-137と呼ばれるものに対応し、神経伝達物質をシナプス小胞に運搬するグルタミン酸トランスポータの遺伝子発現を減弱させます

miR-1000をノックアウトしたハエモデルにおいては、グルタミン酸の興奮毒性が神経細胞を障害し、神経細胞の変性が生じます。

▽この研究は、2月2日付のNature Neuroscience誌に掲載されました

miR-1000は、いくつかのその他のマイクロRNAと共にシナプス活性の制御を行っています。現在までに3種類のマイクロRNAが、シナプス後膜でグルタミン酸に対する感受性を制御していることがわかっています

▽シナプス前膜におけるマイクロRNAの機能はよくわかっていませんでした。1つのマイクロRNAがシナプス前膜におけるシナプス濃度と、グルタミン酸受容体発現を調節しているらしいことはわかっていました。

▽研究者らは、今回、miR-1000をノックアウトしたハエにおいて、運動機能が喪失し、生存期間が短縮することを観察しました。このモデル動物の脳を、アポトーシスの際に増加するcaspase-3の抗体で調べたところ、生後まもなくからcaspaseの発現が増加し、早期発症の神経変性がおきていることが示唆されました。

▽マイクロRNAは通常、数百ものターゲットに作用します。miR-1000は374種類の異なる遺伝子発現を調整する可能性があることがわかりました。miR-1000は多くの遺伝子発現を減弱させましたが、小胞体へのグルタミン酸運搬を担うVGluT遺伝子のみ発現が増加していました。このVGluT遺伝子の発現量をmiR-1000ノックアウトマウスにおいて減少させたところ、筋力低下が改善し、生存期間が延長しました

▽哺乳類においても同様の現象が観察されました。

▽グルタミン酸の興奮毒性は、ALSを含む様々な神経変性疾患の病態に関与していると考えられています。

・マイクロRNAの異常がALSの病態に関与している可能性があり、今後の治療戦略の開発に有用かもしれません

引用元
http://www.researchals.org/page/news/14298
ALSに対して現在進行中の臨床試験
・アメリカ国立医学図書館が運営する臨床試験データベース(clinicaltrials.gov)より、現在進行中のALSの臨床試験についてまとめてみました

・このデータベースは世界中の臨床試験を網羅するものです

・速報性はないため、一部既に結果がでているものも含まれます

・日本の遺伝子治療研究所の遺伝子治療などは、まだ前臨床試験段階のため、このリストには含まれません

図1

図2

図3

図4
アンケートへのご協力ありがとうございました
この度は、日本ALS協会への質問状についてのアンケートにご協力いただきまして、誠にありがとうございました。
予想を上回る合計66名もの皆様からの御回答をいただき、大変にありがたく思っています。
質問状への提出の是非についての項目については、賛成64名、その他2名という結果でした。
いただいた貴重な御署名、ご意見につきましては、これからいのべたさんと協議させていただき、まとめた上でALS協会に提出したいと思います。
またその際には、当ブログ上でも、内容につきまして、公開させていただきます。
今後ともご協力の程、よろしくお願いいたします。

管理人 HIDE
G-CSF治療後におけるSOD1変異ALSモデルマウスの脊髄神経細胞での遺伝子発現変化
▽顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)は、動物実験や、予備的な臨床試験においてALSに対する有効性が示唆される結果が得られている治療薬候補です。

▽今回研究者らは、G-CSFの作用機序について理解するため、SOD1変異(G93A)ALSモデルマウスの培養脊髄運動神経細胞を用いて、遺伝子発現の様式について調べました

▽その結果、ALSモデルマウス由来の運動神経細胞は、健常細胞と比較して、発症初期段階より、明確に異なる遺伝子発現様式を示しました。その後運動症状が明らかになるにつれ、遺伝子発現の異常はより明確になりました。

▽G-CSFにより治療した結果、遺伝子発現様式の異常は著明に改善がみられました。治療後は、発症前の遺伝子発現様式や健常群の遺伝子発現様式により近いものとなりました。G-CSFにより発現形式が変化した遺伝子は、具体的にはCCR-NOTPress 12などでした。

▽これらの基礎的な結果は、G-CSFが遺伝子発現を正常化させることにより、ALSに対して治療的効果をもたらすことができる可能性を示唆するものです

(この研究は、フランス、Université de StrasbourgのHenriquesらにより報告され、平成27年1月20日付のFrontiers in cellular neuroscience誌に掲載されました)
引用元
http://journal.frontiersin.org/journal/10.3389/fncel.2014.00464/abstract
イブジラスト(MN-166)のアメリカでの第2a相臨床試験
・Medicainova社の平成27年2月3日付Press Releaseからです

▽アメリカで実施中のイブジラストの第2a相臨床試験についての発表が平成27年4月18日から開催予定の米国神経学会の年次総会にて行われることが公表されました

▽イブジラストは喘息や脳梗塞後遺症治療薬として既に国内で保険適応のある薬剤です。活性グリア細胞を抑制する効果や神経栄養因子の活性化作用などが認められ、ALSに対して治療的効果が期待されています

▽この第2a相臨床試験は、プラセボ対照の無作為割付比較試験であり、合計60名のALS患者を対象に、平成26年8月より第2a相臨床試験が実施されています。良好な結果が期待されます

引用元
http://www.medicinova.jp/pdf/irnews/02032015_1.pdf
軸索の分解経路を明らかにする
・平成27年2月3日付ALS Forumの記事からです。新たな治療法開発の手がかりになるかもしれない研究報告です。

▽研究者らは神経細胞の軸索が、自身を分解する際に起点となる酵素を特定しました。

▽平成27年1月15日付のCell誌に掲載された研究結果によると、損傷した軸索の分解のためには、MAP(mitogen-activated protein)キナーゼ(リン酸化酵素)と呼ばれる酵素群に属する酵素が重要であることがわかりました

▽研究者らは、MAPキナーゼ経路が蛋白質分解酵素を誘導し、細胞骨格を分解させると考えています。同時に、ALSなど神経変性疾患の病態にも、これらリン酸化酵素が関与していると推測しています。

▽軸索の変性は、胎生期における神経突起の刈り込みの際や、損傷の際に、正常な過程として存在します。損傷した軸索は、新たな神経発芽により軸索を伸長させる必要があります。この修復プロセスはワーラー変性として知られており、Wlds遺伝子変異により阻害されます。

▽研究者らは、軸索変性の開始には、多くの細胞内プロセスが関与していると考えてきました。例えば、Death Receptor 6を介したアポトーシス類似経路などです。今回、研究者らは、Wlds変異に関連した経路とは異なる、ワーラー変性の新たな経路を発見しました。

▽これまでの研究により、軸索変性経路の始点と終点となる出来事はわかっていました。この経路は、受容蛋白質であり、損傷センサーともよばれている、Sarm 1蛋白質より開始されます。Sarm 1蛋白質をノックダウンすることにより、動物実験において軸索変性の遅延が観察されています

▽変性過程の終点においては、軸索が分解する直前に、ATP濃度が低下することがわかっています。このATP減少は、細胞内カルシウム濃度の増加につながり、そのことが細胞骨格を融解させるcalpain酵素を活性化すると考えられています。

▽始点と終点の間の出来事はわかっていませんでした。今回研究者らは、この点を明らかにしました。Sarm 1蛋白質は、MAPキナーゼ経路との関連性が示唆されていました。そこで研究者らは動物モデルから採取した神経細胞を用いて、MAPキナーゼに属する酵素を阻害したり、ノックダウンし軸索の様子を観察しました。

▽神経細胞の軸索に損傷を与え、観察したところ、大半は変性を起こしましたが、いくつかの軸索は生き残りました。このことは、生き残った軸索において阻害した酵素が、軸索変性過程に関与していることを示唆しています。このようにして、研究者らは、8つのMAPキナーゼ酵素ファミリーを同定しました。

▽軸索の損傷は、Sarm 1蛋白質を刺激し、さらにMAPキナーゼ経路を活性化させます。その後ATP濃度減少が起こり、カルシウム濃度が上昇し、calpainが軸索を破壊することがわかりました。

▽Wlds遺伝子の変異は、いくつかの神経変性疾患モデルマウスにおいて、保護的に作用することがわかっています。今回発見された新たな経路が、ALSなどの神経変性疾患に対する新たな治療法開発の糸口になるかもしれません

引用元
http://www.researchals.org/page/news/14285
ALSにおける疼痛
・ドイツ在住の46名のALS患者、46名の年齢と性別をマッチさせた健常者などのデータを用いて、疼痛について横断的観察研究を行った結果です

▽ALS患者の51-72%に疼痛が存在すると報告されています。ALSにおける疼痛は、筋力低下に伴い、骨と関節にストレスがかかったり、筋拘縮(muscle contracture)、筋痙攣、筋痙直、関節可動域の低下などにより生じます。また最近の報告では、ALS患者における皮膚生検の結果、79%のALS患者において細い神経線維の神経障害が生じていることがわかっており、これに起因する疼痛も考えられます。

▽平均64歳の46名(56%が女性)のALS患者がエントリーしました。平均罹病期間は19ヶ月でした。糖尿病の罹患歴は、ALS患者では46名中5名、健常群では46名中4名でした。

▽46名のALS患者中、78%の患者が疼痛を有していました。一方、健常群では54%であり統計的有意差がみられました。

▽ALS患者における疼痛の部位としては、背中が50%、四肢が47%、関節が42%などでした。疼痛を有するALS患者37名中、17名が投薬加療を受けていました。主に非ステロイド系鎮痛薬でしたが、6名は麻薬系鎮痛薬を使用し、3名は抗てんかん薬を使用していました。さらに、2名は鍼治療、マッサージ、超音波治療を受けていました。麻薬系鎮痛薬の使用は、疼痛が重度になるほど高頻度でした(中等度以上の疼痛を有するALS患者の40%)。

▽罹病期間と、疼痛の重症度との関連はみられませんでした。63%のALS患者(29名)が、運動により誘発される筋痙攣を有していました。筋痙攣に対して12名が投薬加療を受けており、主にマグネシウム(12名)、硫酸キニン(Chinine sulfate)が2名、プレガバリンが1名でした。

▽筋痙直(muscle spasticity)は46名中6名(11%)に認められました。2名がバクロフェンで治療され、1名はtolperisoneで治療されていました。

▽疼痛は日常生活や、気分、楽しみなどを損なう要因となっていました。今回の研究で、ALSにおける疼痛の頻度は高く、QOLに影響を与える重要な要因であることがわかりました

(この報告は、ドイツ、Martin-Luther UniversityのHanischらにより報告され、平成27年1月号のBrain and Behavior誌に掲載されました)
引用元
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/brb3.296/abstract

・アメリカ筋ジストロフィー協会の記事から、30年以上ALSなど神経筋疾患患者のケアに携わってきたALS看護師のMary Beth GeiseさんによるALSの疼痛に対する11のtips

1. 関節可動域訓練とストレッチ:自動的ないし介助者による他動的な関節可動域保持の訓練により、筋硬直と関節拘縮を防ぐ。定期的に上肢を肩の高さより上まで上げること。手指、肘、股関節、手首、足首、かかとなどの屈伸も忘れずに

2. 能力を超えた筋肉への負荷をさけること:重要な活動のために筋力を温存すること

3. 柔かい頚椎カラーを使用すること:頭部の重量を支え、首への負荷と疼痛を防ぐ

4. NSAIDsの使用:イブプロフェンなどのNSAIDsを使用し、炎症を抑制する。胃潰瘍などのリスクに注意が必要

5. 線維束筋攣縮に対してやさしくこするような摩擦を加えたり、軽度の圧迫を加える:薬物療法としてバクロフェンが使用されることもある

6. 治療用バッグを用いる:米やアマの種子などがつまったものや、電子レンジで暖めたり、冷凍庫で冷やしたりできるバッグを用いる。このバッグを首の後ろから肩にかけての部位に用いることで疼痛緩和が期待できる。特に長時間デスクワークをする場合などに有効

7. 可能なら毎日立位をとる:自力ないし介助者の支援により、立位をとることで、足への循環を促進し、脊椎のストレッチになる

8. 下肢を心臓より高い位置に挙上する:長時間車椅子使用に起因する下肢の浮腫を防ぐ

9. 上肢を車椅子のアームレスト上において、胸郭運動を促進する

10. 正しい坐位姿勢を保持する:枕や毛布や支持具を用いて正しい姿勢を保持する

11. トリガーポイント・マッサージを受ける:トリガーポイントは筋組織の硬い節の部分であり、疼痛がおきやすい。訓練をつんだ治療者による施術が望ましい

引用元
http://alsn.mda.org/article/11-tips-dealing-pain-als
アンケート中間報告
・ALS協会への質問状についてのアンケート(こちらのリンクからです)へのご協力をありがとうございます。

・2月3日現在35名の皆様からの御回答をいただいており、予想を超える人数にいのべたさんと共に喜んでいます。

・皆様からのALS協会への忌憚なきご要望やご意見が寄せられており、大変参考になります。是非協会に届けたいと思っています。

・2月7日までアンケートを掲載予定にしております。匿名でかまいませんので、引き続き、ご協力のほど、よろしくお願いいたします

管理人 HIDE
ALSモデルマウスの脊髄へのヒト脊髄由来神経前駆細胞注入は、病態進行と生存期間延長効果をもたらす
・現在神経幹細胞を用いた臨床試験が行われていますが、幹細胞よりもやや分化した神経前駆細胞を用いた基礎実験の報告です

▽神経幹細胞ないし神経前駆細胞は、ALSに対して新たな治療戦略と考えられています。これらの細胞は、変性した運動神経細胞に置き換わるわけではありませんが、神経を保護する環境を構築することで、治療的に作用することが期待されています

▽神経前駆細胞は、脊髄に局所的に注入することにより、神経栄養因子を分泌するグリア細胞などに分化すると考えられています。

▽今回、研究者らは、ヒトの脊髄より採取した神経前駆細胞を用い、SOD1変異(G93A)ALSモデルマウスの腰髄領域に注入し、治療的効果の有無を検証しました

▽その結果、病態進行期において、モデルマウスの症状進行の有意な遅延が観察されました。生存期間の延長効果は5日程度でしたが、運動機能においても有意に良好な結果が得られました。

▽脊髄組織中において、グリア細胞栄養因子(GDNF)やインスリン様成長因子(IGF-1)のmRNAの増加が検出されました。

▽以上の結果は、ヒト脊髄由来神経前駆細胞が、内因性の神経保護因子を分泌し、運動神経を保護することで、治療的効果をもたらした可能性を示唆するものです。

(この研究は、ドイツ、Hannover Medical SchoolのKnippenbergらによって報告され、平成27年1月号のJournal of tissue engineering and regenerative medicineに掲載されました)
引用元
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/term.1972/abstract
BrainStorm社のNurOwn細胞が安全性評価にて臨床試験の継続を推奨
・BrainStorm社の2月3日付Press Releaseです。

・臨床試験においては、独立した安全性評価機関が、試験実施中に安全性について定期的に評価し、臨床試験継続の是非を判断しています。

▽この度、アメリカで進行中の第2相臨床試験に対して、効果安全性評価委員会(DSMB)が、2015年1月段階での臨床試験データに基づき、重大な副作用出現はなく、臨床試験の安全性について確認できたため、臨床試験の継続について推奨したとのことです

・有効性に関して良好な結果が期待されます

引用元
http://www.brainstorm-cell.com/index.php/news-events/336-february-3-2015
神経炎症とプロスタグランジンJ2
▽中枢神経における免疫反応は、損傷に対する修復機構発現に伴う防御反応ですが、慢性に過剰に免疫応答が活性化すると、組織傷害をもたらします。

▽このような慢性的な神経炎症は、ALSを含む様々な神経変性疾患の病態に関与していると考えられています

▽シクロオキシゲナーゼ(Cox-1とCox-2)は、アラキドン酸を、生物活性を有するプロスタノイド(免疫系に関与する酵素であるプロスタグランジンとトロンボキサンの総称)に変換する役割を有し、免疫系カスケードにおいて中心的な役割を果たす酵素です。

▽プロスタグランジンJ2(PGJ2)は、シクロオキシゲナーゼによって産生する内因性の神経傷害性物質であり、脳損傷の際に増加し、炎症促進性の刺激により誘発される神経障害の発現に、強く関与していると考えられています。

▽PGJ2はミクログリアなどより産生され、ヒトALS患者の中枢神経において増加していることが報告されています。

▽PGJ2は神経系の急性炎症反応を遷延化させ、慢性化させることに関与しており、ユビキチンープロテアソーム経路(細胞内での蛋白質分解経路)とミトコンドリア機能を障害することで、ALSなどの神経変性疾患に関与していると考えられます。

▽従来、シクロオキシゲナーゼ阻害が神経炎症の治療ターゲットと考えられていましたが、シクロオキシゲナーゼ反応の下流に位置する、PGJ2などの神経傷害性を有するプロスタグランジンをターゲットとすることが、ALSに対して、より副作用の少ない有望な治療法となる可能性があります。

(この総説は、アメリカ、City University of New YorkのFiqueiredo-Pereiraらによって報告され、平成27年1月号のFrontiers in molecular neuroscience誌に掲載されました)
引用元
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4292445/
アンケートご協力のお願い
・日本ALS協会への質問状につきまして、多くのご意見、「拍手」をいただきありがとうございます。

・質問状を提出する際に、匿名ないし実名(管理人は実名にて提出予定です)の連名にて、協会に質問状を提出予定です。

・そこで、以下のリンクのアンケートにて、署名を集めたいと思います。質問状に賛成の方も、そうでない方のご意見も受け付けております。その他のご意見もこちらからお願いいたします。

こちらのリンクから御回答をお願いいたします

・一人でも多くの皆様のご協力をよろしくお願いいたします。

管理人 HIDE
カナダのALS協会が、ALSに対する新たな臨床試験への資金援助を表明
・1月30日付ALS Forumの記事からです

・日本でも、ALS協会に、是非このような活動を、これまで以上に行っていただきたいと思います

▽カナダのALS協会は、アイスバケツチャレンジで集まった2000万カナダドル(現在のレートで約18億5千万円)の資金をもとに、新たな臨床試験への資金供与を表明しました

▽この臨床試験はピモジドとよばれる薬剤のALSに対する有効性を調べるもので、100名の患者を対象に行われる予定です

▽ピモジドは、既に国内でも使用されている薬剤であり、統合失調症に対する保険適応がある薬剤です。神経筋接合部の安定化作用があるといわれており、ALSモデル動物に対する有効性が報告されている他、1998年に行われた小規模の臨床試験でも有効性が報告されています

▽カナダでは今後10年以内にALSを治療可能な疾患にするとの目標の下で、取り組みが続けられています

・日本でもALS協会に集まった資金が、研究資金として活用されることが期待されます。そのような資金の使途を公表することで、より世間の注目を集め、さらにALS支援の活動が活発化するのではないでしょうか?

・カナダのALS患者数は2500-3000名であり、日本の1/3です。もともとアイスバケツチャレンジが英語圏で開始された経緯はあるにせよ、もっと国内でも世間一般の支援活動を活性化させることはできるはずです。ALS協会の積極的な広報、支援活動が期待されます。

引用元
http://www.researchals.org/page/news/drug_news/14280
エダラボン臨床試験
・田辺三菱製薬が、厚生労働省にエダラボンのALSへの適応認可を申請中ですが、本日(2月1日)より、愛媛大学で、エダラボンの忍容性についての臨床試験へのエントリーが開始されています。
・10名ほどを対象に、オープン試験が行われるようです。
・詳細は以下となります。

https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr.cgi?function=brows&action=brows&type=summary&recptno=R000018985&language=J
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