ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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シスタチンC蛋白は変異SOD1蛋白の毒性から細胞を保護する
名古屋大学から、ALSの新たな治療ターゲットとなりうる報告です

▽シスタチンCは、内因性のシステイン蛋白分解酵素阻害剤(細胞傷害性を有する蛋白分解酵素などから細胞を保護する)であり、孤発性ALS患者の運動神経細胞内において観察される、Bunina小体の主要な構成蛋白質成分として知られています。

▽同時にALS患者の髄液中においては減少していることが知られています。

▽中枢神経系におけるシスタチンCの機能はよくわかっていませんでした。今回研究グループはALSに関連した変異SOD1蛋白質の細胞毒性から、細胞を保護する機能を、シスタチンCが有することを明らかにしました。

▽培養運動神経細胞にシスタチンCを注入することで、シスタチンCによる神経細胞の保護作用が確認されました。

▽さらにシスタチンCの神経保護作用は、2つの異なる経路が同時に活性化することで発揮されることを明らかにしました。1つの経路はAMP-activated kinase(AMPK)によるmTORの抑制を介した自食作用(オートファジー)の誘導経路であり、もう1つの経路はカテプシンBの抑制経路です。

▽外部よりシスタチンCを注入すると、細胞内に取り込まれ、酸化的ストレス環境下では、細胞質において凝集することが観察されました。これはシスタチンCの神経保護作用と、Bunina小体形成との関連性を示唆するものと思われます。

▽これらの結果はシスタチンCが内因性の神経保護物質であることを示すものであり、運動神経細胞のシスタチンC蛋白質をターゲットとした新たな治療戦略の開発につながることが期待されます。

(この結果は名古屋大学のS.Watanabeらにより平成26年10月30日付のCell Death and Disease誌に掲載されました)

引用元
http://www.nature.com/cddis/journal/v5/n10/full/cddis2014459a.html
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東大、筋組織から人工の指作製 ALSなど治療に活用へ
かなくん さんよりご提供いただいた情報です。
ありがとうございます。

日経電子版10月24日の記事です。
引用元 http://www.nikkei.com/article/DGXLASDG24030_U4A021C1CR8000/

東京大学生産技術研究所の竹内昌治教授らの研究グループが、筋肉組織を培養し、立体構造を有する拮抗筋モデルを構築することで、世界で初めて、電気信号により長時間駆動することができる人工筋肉の作成に成功したとのことです。

詳細については以下もご参照ください。
http://www.iis.u-tokyo.ac.jp/publication/topics/2014/20141024press1.pdf

人工的な呼吸筋の移植などが実現すれば、様々な病気の予後が大きく変化するかもしれません。
今後神経筋疾患に対する実用化が期待されます。
tirasemtivの第3相臨床試験が来年にも開始予定
Cytokinetics社がALS治療薬として開発中のtirasemtivですが、第3相臨床試験が来年にも開始される予定です。

▽tirasemtivは、神経線維からのシグナルに対する筋線維の感受性を高めることにより、治療効果が期待されている薬剤です

▽先に行われた第2b相臨床試験では、178名のALS患者に対してtirasemtivが投与され、210名のALS患者に対してはプラセボが投与され、12週間臨床経過が観察されました。

▽その結果、主尺度である、改訂版ALS機能評価尺度の得点では、プラセボに比して統計的に有意な差を示すことができませんでした。

▽しかし二次尺度である呼吸機能尺度のなかの、slow vital capacity(SVC:静的肺活量。呼吸に関与する骨格筋の機能の尺度となる。最大まで吸気した後、緩やかに吐き出すことのできる最大の呼気容積)については、プラセボに比して統計的に有意に、増悪が緩やかになるとの結果が得られました。

▽SVCはALSにおいて、病態進行の重要な指標の一つであり、生命予後の指標ともなるもので、これまでSVCにおいて治療効果のみられた薬剤は存在しないとのことです。

第3相臨床試験における良好な結果と実用化が期待されます。

心不全治療薬がALSに有効かもしれない
ジゴキシンは心不全治療薬ですが、ALSにも効果があるかもしれないとのことです。ワシントン大学からの報告です。

▽研究グループは、SOD1変異マウスの星状膠細胞において、酵素複合体であるα2-Na/K ATPaseとα-adducinが過剰に生成されていることを発見しました。

▽同時に、この過剰に生成された酵素複合体の影響により、星状膠細胞は炎症性サイトカインなどの有害物質を放出し、その結果、運動神経細胞死が生じることを見出しました。

▽培養細胞と、マウスでの実験により、この酵素複合体の遺伝子をノックダウンすることで、星状膠細胞誘発性の運動神経細胞の変性が起こらなくなることが確認されました。

▽また、酵素複合体遺伝子の対立遺伝子の片方のみをノックダウンすることによっても、酵素複合体の産成量が減少することで、SOD1変異マウスの生存期間が20日間延長したとのことです。

▽心不全治療薬であるジゴキシンは、Na/K ATPase活性を抑制する作用を有します。ジゴキシン投与により、変異SOD1遺伝子による、星状膠細胞誘発性の運動神経細胞変性を抑制することが確認されました。

▽孤発性ないし家族性ALS患者の脊髄においては、α2-Na/K ATPaseとα-adducinが過剰産生していることが知られています。

▽今回の報告は、運動神経細胞単独の神経変性過程ではなく、グリア細胞誘発性の運動神経細胞変性過程において、α2-Na/K ATPase/α-adducin複合体の活性化が重要な役割を果たすことを見出した点でも画期的であり、今後の神経変性疾患の治療戦略の開発に役立つことが期待されます。

(この報告は、Gallardoらにより平成26年10月26日付けのNature Neuroscience誌に掲載されました)

引用元
http://www.nature.com/neuro/journal/vaop/ncurrent/full/nn.3853.html
ALSの原因としての蛋白凝集異常について
▽蛋白質の構造の微細な変化を捉える物理化学的技法により、ALSの原因として蛋白質の凝集異常が関与している可能性が報告されました。

▽平成26年10月14日付けのProceedings of the National Academy of Science誌などに掲載された結果によると、電子スピン共鳴法とよばれる分子構造の解析技術により、変異したSOD1蛋白質の構造が調べられました。

▽SOD1蛋白質は、細胞にとって有害作用を有するフリーラジカルを除去する抗酸化作用を有しており、SOD1蛋白質の変異により、細胞が酸化ストレスに対して脆弱となるため、神経細胞の変性がおきると考えられてきました。
今回の結果は、ALSの病態仮説に新たな仮説を加えるものです。

▽変異SOD1蛋白質を電子スピン共鳴法により観察した結果、蛋白質の構造が変化し、蛋白質分子の運動が増加していることがわかりました。
さらにX線構造解析法により、変異SOD1蛋白質では、凝集がおきやすくなっていることが判明しました。
この凝集が、細胞毒性を発揮するのではないかとのことです。

▽これまで、変異したSOD1蛋白質と、正常SOD1蛋白質の機能的な差異について、研究がなされてきましたが、両者で性質がほぼ同じであることがわかっていました。
しかし、今回の報告により、変異SOD1蛋白質と、正常SOD1蛋白質との間に決定的な違いがあることが判明しました。
変異SOD1蛋白質では、分子運動が劇的に変化し、凝集しやすくなっていることが示されました。

▽この凝集のしやすさの程度と、ALSの重症度との間に関連性があることもわかりました。
SOD1蛋白質の凝集のしやすさに注目した新たな治療戦略の開発につながるかもしれません。

(この結果はBrian Craneらにより平成26年10月14日付けのProceedings of the National Academy of Sciences誌に掲載されました)
家族性ALSの原因となりうる新たな遺伝子変異の発見

この記事はALS AssociationのNewsに平成26年10月22日に掲載されました。

▽この度、研究者らは600名以上の家族性ALS患者を対象とした、大規模なexome sequencingと呼ばれる遺伝子変異探索技法により、新たなALS原因遺伝子を発見しました。

▽この遺伝子はTUB4Aと呼ばれ、tubulin 4A蛋白質をコードしています。tubulin 4A蛋白質は細胞骨格をなす微小管の構成要素であり、微小管は細胞内で多くの重要な分子の運搬機能を有します。
これまでの研究から、微小管による成長因子の細胞内輸送の障害が神経変性をもたらすことがわかっていました。

▽この遺伝子変異は約600名の家族性ALS患者の1%、6名から見出されました。

▽研究者らによると、今回の発見は、神経細胞内における輸送機能の障害が、ALS発症の原因になりうるとの根拠をさらに強化するものになるということです。

(この研究はVincenzo Silaniらによって行われ、Neuron誌に掲載予定です)

引用元
http://www.alsa.org/news/archive/gene-supports-transport-defects.html

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この情報はALS Associationから翻訳の許可をいただいて掲載しています。翻訳の正確性についてはALS Associationは責任を負いません。
This information is being used as a courtesy of The ALS Association (USA); however, The ALS Association does not take responsibility for the accuracy of the translation from English into other languages
Genervon Biopharmaceuticals社によるGM604の第2a相臨床試験の結果
▽GM604のALSに対する第2a相臨床試験の結果が平成26年10月19日にGenervon Biopharmaceuticals社のホームページにて公表されました

▽GM604は胎生期の神経栄養因子であり、中枢神経において、ALSの病態に関わるとされる、さまざまな遺伝子発現を調整する役割を有します。

▽GM604は、基礎実験において、炎症反応を抑制、軸索輸送効率を改善する遺伝子発現を誘導、有害な蛋白質の凝集を抑制するなどの働きが確認されています。
これら様々な機能を発揮することでALSの病態改善効果が期待されています。

▽今回GM604を用いた、第2a相臨床試験の結果が公表されました。
この臨床試験は、プラセボ対照の無作為割付比較試験であり、ALS症状発現から24ヶ月以内、%FVC(努力性肺活量) 65%以上などが参加条件でした。臨床試験には実薬群、プラセボ群ともに10名弱程度の参加者があったようです(正確な人数はわかりませんでした)。

▽臨床試験は12週間で行われ、GM604は週に3回、1回320mgずつ合計6回2週間かけて静注にて投与されました。

▽治療効果は、採血による血中バイオマーカーの変動、およびALSFRS-RやFVCなどの身体機能尺度の変化で評価されました
*結果の概略は以下の通りでした

1.血中総TAU蛋白量(多くの神経変性疾患で中枢神経において異常凝集をもたらす原因蛋白質)は、7週目時点で、プラセボ投与群と比較して、GM604治療群で統計的に有意な減少が確認されました。
2.血中TDP43蛋白量は、12週時点で、プラセボ投与群と比較して、GM604投与群は統計的に有意な減少を示しました
3.髄液中SOD1蛋白量は、6週時点で、プラセボ投与群は約155(単位不明)増加したのに比較して、GM604投与群では1.875減少しました。
4.ALSFRS-R得点については、GM604投与群は対照群と比較して、統計的に有意に悪化の度合いが少なかったとのことです。GM604を投与された8名中7名において、12週時点において、ALSの進行が緩やかになる、もしくは停止するといった状態がみられました。
5.7名中5名のGM604投与者において、12週時点で、FVCの悪化が緩やかになる、もしくは改善するといった状態がみられました。プラセボ投与群の12週時点でのFVCの変化量は平均-11.5%であったのに比較して、GM604投与群では-4.7%であったとのことです

▽GM604はFDAよりfast trackとorphan drug designationsの認可を受けており、今後第3相臨床試験での有効性の確認、その後の早期認可が期待されます。
Neuralstem社の神経幹細胞NSI-566を用いた第1相臨床試験の長期経過
Neuralstem社の平成26年9月22日付けのPress Releaseより

▽NSI-566を用いた第1相臨床試験は合計15名を対象に行われましたが、最も高用量の幹細胞移植を受けた3名のその後の経過についての報告です。

▽主として安全性確認のために行われた第1相臨床試験ですが、最後の3名に対しては頸髄領域と腰髄領域の2ヶ所に、第1相臨床試験で用いられた用量では最も高用量の幹細胞移植が行われました。1回当たり10万個の幹細胞移植を頸髄に5回、腰髄領域に10回行われています。

▽移植から3年経過しましたが、うち1名では移植前の時点よりも機能的に改善しており、残る2名も機能的に移植前と同じレベルを維持できているということです。

▽現在用量を増やして第2相臨床試験が進行中ですが、現段階で予定していた最高用量の移植まで到達したということで、最高用量の移植対象者では、腰髄領域と頸髄領域とに20回ずつ、それぞれ40万個の幹細胞移植が行われるということです。この用量は、第1相臨床試験の最高用量の10倍以上とのことです。

第2相臨床試験の結果が期待されます。
免疫系を調節する遺伝子治療がALSの治療法になりうるかもしれない
この記事はALS AssociationのNewsに平成26年10月10日に掲載されました。

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▼遺伝子の運搬体として、アデノ随伴ウイルスを用いた、ALSモデルマウス(SOD1遺伝子変異マウス)による実験で、ウイルスを新生児マウスの腰髄領域に注入することにより、脊髄全域で、注入した遺伝子を発現させることに成功しました。

▼脊髄は構造的に細長いため、注入遺伝子をいかに脊髄全体に行き渡らせるかが課題でした。今回、この課題をクリアし、さらに、ALSモデルマウスにおいて、インターロイキン-10遺伝子を組み込んだアデノ随伴ウイルスを、症状発現前に注入することで、免疫環境を変化させ、その結果、マウスの生存期間の延長が確認されたとのことです。

▼アデノ随伴ウイルスを用いた遺伝子治療は既にヒトにおいて、いくつかの疾患に対して臨床試験が行われています(嚢胞性線維症、パーキンソン病、血友病など)。アデノ随伴ウイルスは、レシピエントに免疫応答を引き起こさないことから、安全性の高い遺伝子運搬体と考えられており、ALSに対する将来的な治療法として期待されます

(この研究はJacob Ayersらによって行われ、Molecular Therapy誌2014年9月17日号に掲載されました)

引用元
http://www.alsa.org/news/media/press-releases/gene-therapy-to-modulate.html

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この情報はALS Associationから翻訳の許可をいただいて掲載しています。翻訳の正確性についてはALS Associationは責任を負いません。
This information is being used as a courtesy of The ALS Association (USA); however, The ALS Association does not take responsibility for the accuracy of the translation from English into other languages
よろしくお願いします
皆様はじめまして。
Zenigataさんよりご紹介いただきました3代目管理人のHIDEです。
まず初めに、このサイトを開設され、ここまで運営をいただきました初代管理人のalexkazuさん、二代目管理人のZenigataさんにお礼申し上げます。多くの貴重な情報を御提供いただきありがとうございました。
Zenigataさんからは、個人的にメールをいただき、この度のお母様のことのみならず、大変なご苦労があったことを教えていただきました。そのような中でサイトの運営をいただき、ただ頭が下がる思いです。
微力ながら、ALSに関連した情報を翻訳し、皆様に情報提供できればと思っています。
今後とも皆様のお力添えをどうぞよろしくお願いいたします。
サイト更新再開と管理人引継ぎのご案内
皆様

こんにちは、Zenigataです。しばらくご連絡差し上げず申し訳ありません。
実は、サイトの管理を引き継いでいただける方(HIDEさん)がいらっしゃり、引継ぎをお願いすることにしました。なお、私のサイト管理継続をご希望いただく声をいただき、大変ありがたい事だと感じています。しかし、現在の私の環境は管理や更新に悪影響を与えざるを得ない要素が多く、責任をもって皆さんの期待に応えられません。今回、タイミングよくHIDEさんから引継ぎのオファーをいただき、さらにご経験やお持ちの知識などから私よりも適任と判断させていただきました。英語の情報の翻訳の経験もおありとのことで、私の素人翻訳よりもわかりやすいと思います。下記にコメントを頂戴していますので掲載させていただきます。
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皆様はじめまして。HIDEと申します。
身内に神経筋疾患患者がおり、これまで初代管理人のalexkazuさん、二代目管理人のZenigataさんの掲載してくださる情報を参考にさせていただいてきました。
この度、Zenigataさんのお母様の訃報に接し、次期サイト管理人として名乗りをあげさせていただきました。
alexkazuさんやZenigataさんのように精力的な情報収集はできないかもしれませんが、ALS association、Muscular Dystrophy Associationからの情報の翻訳を中心にサイト運営を継続させていただければと思っています。何かと不慣れな点も多く、不手際もあるかと思いますが、よろしくお願いいたします。
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これにて、私は「ALSに負けないで」の管理から退きますが、今後とも当サイトのご支援をよろしくお願いいたします。
そして、私の母には間に合いませんでしたが、一日も早くこの病気が克服され、一人でも多くの患者の皆様が通常の生活に戻れる日が来ることを祈念しています。

Zenigata
サイトの更新停止のお知らせ
こんにちは、Zenigataです。

暫くサイトの更新ができておらず申し訳ありません。

実は、私の母が9月5日に他界してしまいました。まだバイパップをしており、気管切開の時期を伺っている状態だったのですが、おそらく唾液を気管に詰まらせての窒息死だったようです。当日は私がたまたま帰国しており、電話で救急救命室に駆けつけたのですが、全身紫色に変色した状態で心臓マッサージを受けていました。一時心臓は動作を復活したのですが、徐々に弱くなり、再度心臓マッサージを行いました。その後、心機能は戻らず、皆に促されて、心臓マッサージの中止を決断しました。
葬儀、遺品の整理、事故の対応、など急場はしのぎましたが、既に精魂尽き果てた状態でドイツに戻ってきました。
私は、仕事と通信大学院の二足のわらじを履いた生活をしており時間的にギリギリの生活をしています。サイトの更新情報も母に希望を持たせたい一心で時間的無理を行ってきたのですが、現在は放心状態でなにも手につかない状態です。
誠に申し訳ありませんがサイトの閉鎖も視野にいれて暫くサイトの更新を停止させてください。前管理人のAlexkazuさんにも相談したのですが、Alexkazuさんも厳しそうです。
また、どなたかサイトの管理を引き受けていただける方がいらっしゃれば、お願いしたいと思います。
管理人のみ閲覧可能のチェックを入れていただき、メアドをいれたコメントをいただければ返信させていただきます。

この件ももっと早く皆様にご連絡しなければと思っていたのですが、その勇気も出ず、本日のご連絡となってしまいました。誠に申し訳ありません。

最後に、この残酷な病気が普通の病気に変わる日が一日も早く来ることを祈ります。

サイト管理人 Zenigata

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