ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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オートファジーはALS細胞モデルを変異たんぱく質から保護できるか?
長らくお待たせして申し訳ありませんでした。
以下、オートファジーを促進させる新化合物に関する情報です。
ちなみに「オートファジー (Autophagy)は、細胞が持っている、細胞内のタンパク質を分解するための仕組みの一つ。自食(じしょく)とも呼ばれる。」だそうです。(Wikipedia)
翻訳を始めましたが、あまりに長いため途中からは抜粋と要約になってしまいました。

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Nature Chemical Biology onlineにて6月29日に発表された新発見によると、オートファジーの活性化は、毒性をもつ形態のTDP-43の廃棄活動を補助し、ALS細胞モデルを延命させようだ。サンフランシスコにあるGladstone神経病研究所の研究者らがTDP-43の悪化を単一細胞レベルで観察し、この悪辣なたんぱく質を分解する承認済みの薬品を特定した。関係する化合物はハンチントン病とパーキンソン病にも効果があると、この研究の共著者であるSteven Finkbeinerは話している。

ALSや前頭側頭型認知症(FTD)を含むTDP-43たんぱく質病では、このたんぱく質が水溶性または集合した形で集積してしまう。Finkbeiner氏とそのグループ、および第一著者のSami Barmada氏(Mixhigan大学に移籍)は、オートファジーを歯止めとして噛ますことでTDP-43レベルを正常に戻すことができるのではないかと考えた。幾つかの先行する研究がALS細胞モデルにおいてオートファジーの活性化が役立つ可能性を支持していたが、他の研究ではその有害性を示唆していた。どちらとも取れるこれらの研究結果はオートファジーを誘発する際に使用された分子の副作用によるものと、様々な研究で使用されたまちまちの細胞タイプによるものであった。

Finkbeiner氏のグループはより特化したオートファジー誘発剤を探した。彼らは以前にNCPと呼ばれる化合物を既に見つけており、これは神経ニューロン内でオートファジーを引き起こす。分子の科学的構造を元に、共同執筆者のMichael Pleiss氏は100万もの化合物を含むコンピュータデータベースを検索した。彼は形状の似た2つの化合物を発見した。すなわち、fluphenazine および methotrimeprazineである。これらは両方ともFDAが認可した抗精神病薬である。これらの薬とNCPはげっ歯類の角質ニューロンにおけるオートファジー作用胞の組み立てを増進し、オートファジーバイオマーカーの半減期を短くすることを研究者達は発見した。

以下からは抜粋要約

従前のTDP-43の測定法では細胞を集合的に扱うため、測定結果に弊害がでていた。そこで単一の細胞内でTDP-43の量と半減期を追跡することを目標とし、これに成功した。
この結果、正常なTDP-43の半減期は68時間、異常凝集TDP-43の半減期は50時間となり、他の研究とかなり異なる結果となった。しかし、この結果を集合値としてシミュレートすると他の研究と近い値となった。この結果は、細胞が異常なたんぱく質を認識し、削除しようとしていることを示唆している。

NCP、fluphenazine および methotrimeprazineを使用すると正常なTDP-43および異常なTDP-43の半減期が短くなった。さらにfluphenazine および methotrimeprazineを使用すると異常なTDP-43の封入の量が少なくなった。げっ歯類の細胞で異常・正常なTDP-43を過剰生産する細胞はこれらの2つの薬により生存期間が長くなった。これはiPSで作られたALS患者由来の運動神経でも同じである。

Polandにおける小規模な治験によってpimozideと呼ばれるfluphenazine に関係する化合物を使用するとALSの進行が遅くなると報告している。

fluphenazine および methotrimeprazineは血液脳関門を通過することが知られているが、同時に強力なドーパミン受容体阻止剤としても知られている。ALS患者に対して望ましくない効果があることも考えられる。Finkbeiner氏は脳関門侵入とオートファジー活性化の機能を改善し、望ましくない副作用を起こす可能性のある化学グループをこれらの薬品から取り除いたとはなしている。これらの薬品の特許を申請しており、製薬会社との間で様々な神経変性病に対する薬品開発の交渉を開始している

[原文] http://www.researchals.org/page/4746/13474/


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TDP-43の凝集排除が運動神経の生存への鍵
本質に迫ると思われる研究結果が発表されたので抜粋します。

TDP-43という、運動神経に必要とされているたんぱく質が、本来存在するべき細胞核から喪失し、細胞核外で凝集蓄積している現象がALSとFTDで確認されており、この二つの病気の類縁性が指摘されています。

このTDP-43凝集が正常なTDP-43を巻き込み、核内から正常なTDP-43を喪失させる原因になっており、TDP-43凝集は有毒であると言う説が有力です。この説によると、TDP-43の凝集は細胞から細胞へ伝染するとの事です。

下記の研究では、TDP-43の凝集が、細胞内での掃除機能であるオートファジーにより掃除される事があり、その場合細胞の生存率が上がることを発見しています。(この研究から推測するとTDP-43凝集は有毒であり、オートファジーの強化やサポートが治療法につながる可能性を示しています)

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ALSや関連するFTD(前頭葉側頭方認知症)と呼ばれる病気において、TDP-43と呼ばれるたんぱく質が蓄積し互いに凝集するが、これが有毒なのかどうか、細胞から排除することが治療として有効なのかは知られていない。現在の研究では、研究者は機械的に制御されたマイクロスコープをALS患者由来の個々の運動神経を追跡するために使用しており、TDP-43の凝集がが排除されたかどうかを追跡している。

研究者らは、運動神経がTDP-43の蓄積水準に対して非常に敏感で、個々の運動神経細胞は、蓄積されたTDP-43を排除する力にバラつきがある事を発見した。彼らはまた、オートファジーと呼ばれる細胞内たんぱく質のリサイクルシステムを刺激して排除する働きを増加する新たな化合物を使用した。オートファジーの刺激は運動神経および、アストロサイトと呼ばれる中央神経細胞で運動神経の生存に重要な役割を果たす細胞の生存率を上げた。
Lucie Brujin博士は、「この研究は運動神経の健康をいじするにあったって、オートファジー経路の重要性を示している。これらの発見は、あらたな治療目標を探すにあたって、この経路にさらに注目することを可能にするものだ」と話している。

[原文] http://www.alsa.org/news/media/press-releases/protein-clearance-is-key.html


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