ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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ALS拡散の仕組みを解明
カナダのBritish Colombia大学とVancouver Coastal Health Research Instituteの研究者らが
ALSがいかにして細胞から細胞へ拡散していくのかを明らかにした。
さらに、拡散は抗体により停止できる可能性がある事を示唆している。

Neil Cashman博士は「病気がどのように神経システムに拡散していくのかを確定する上で、
この研究は重要なパズルの一つを発見した。これがどのように起こるかを理解できれば、
ALSに見られる進行性の神経障害を止める最善策を工夫できる。」と話している。

研究は、変異のない誤織されたSOD1たんぱく質が、神経システムの部分から部分へ転移することを示し、
ALSの進行性の拡大に対する分子的な説明を提供した。

本日出版されたProceedings of the National Academy of Sciencesにおいて、
拡散が抗体により止めることができる可能性をこの研究は示している。
抗体は、SOD1が誤織されている場合にその一部分に結びつくように特別に作られ、
もしSOD1が誤織されているとブロックし拡散を防ぐ。
もし、研究が示すように変異のないSOD1の誤織が原因であれば、
抗体がALSの進行を止めることができる、と研究者は話している。

この研究はCashman研究所の前回の研究成果の上に立脚している。
ALSは変異SOD1たんぱく質と関係されると考えられており、
以前の研究ではSOD1変異に関係するALSは、生きた細胞内の他のたんぱく質の形状が、
誤織することにより、分子レベルで変わることが分かっている。
影響を受けたたんぱく質はプリオン病のプロセスと似た要領で集積されていく。
プリオン病とは希少な致死的病気で人間と動物に共通のもの(クロイツフェルトヤコブ病)である。

[原文] http://neurosciencenews.com/neurodegeneration-als-spread-research-765/


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海外、特にアメリカにおいてALSを含む難病の治療法の研究が急速に進んでいますが、日本には海外の新薬や新治療法に対する参入障壁があり、日本の患者はそれを利用できなかったり、数年遅れでなければ治療を受けられない可能性があります。この障壁を撤去していただくため、皆様一人一人に投書をお願いしています。ご協力ください。
http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-332.html
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東大遺伝子治療についての現況
現在、下記の募集が厚生労働省にて行われており、郭研究室も応募されていると思われます。
(募集期間:1月31日~2月28日)

日本ALS協会より陳情に行って頂きましたが、
公募の内容を審査する審査員が厚生省内に居て、
その方々の審査によって採用されるかどうかが決まるようです。
募集期間が2月28日までなので、結果判明はそれ以降になると思われます。

(ちなみに遺伝子治療の治験資金専用の募金口座の件は、まだALS協会内で検討中のようです。)
――――――――――――――――――――――――――――――――
【平成26年度厚生労働科学研究費の公募の方針について】
 政府は、平成25年6月14日に「日本再興戦略」を閣議決定するとともに、同日、関係閣僚申合せにより決定した「健康・医療戦略」において、「医療分野の研究開発の司令塔機能」として一元的な研究管理の実務を担う新しい独立行政法人(以下「新独法」という。)の設置を目指し、平成26年通常国会に所要の法案を提出することとされております。
 このため、平成26年度厚生労働科学研究費(以下「厚労科研費」という。)については、医療分野の研究開発関連以外の研究課題について、先行して公募を行いました(平成25年11月11日~平成25年12月17日)。本公募は、医療分野の研究開発関連の研究課題についてのものであり、以下のとおり取扱われることとなります。

・ 国が定めた戦略に基づくトップダウンの研究として整理され、本来国が行うべき
  研究を国に代わって受託機関が実施する「委託事業」として取り扱われること
・ 研究開始後に厚労科研費事業の実施主体の厚生労働省から新独法への変更がありえること
・ 事業実施主体の変更に伴い、厚労科研費事業のその後の運営・管理についても当該新独法へと移管されること
[詳細] http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkyuujigyou/hojokin-koubo-h26/index2.html



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iPS細胞を使った再生医療に関する情報
iPS細胞を使った再生医療の技術はどこまで来ているのか、関心をお持ちの方が多いと思います。
そこで、少し調べてみました。

ご存知の方も多いかと思いますが、今年の夏にiPS細胞を使った網膜治療の臨床治験が行われます。
http://mainichi.jp/select/news/20140214k0000m040077000c.html
癌化などの問題が当初言われていましたが、治験が出来るまでに改良されたと言うことでしょう。

より、ALS治療に近いものでは脊髄損傷を対象にした神経幹細胞移植が
2016年末を目標にされているそうです。
http://n-opi.com/sekizui_sonsyou/
損傷から最も効果のある2~4週間後の治療に間に合わせるため、
自己由来のiPS細胞ではなく、拒絶反応が少ないHLA型のiPS細胞をストックしておき、
最良のタイミングで移植するとのことです。
動物実験レベルでは既に成功しており、
歩行できなかったマウスに人間のiPS神経幹細胞を移植したところ、
70%が歩行できるようになったそうです。
http://www.naist.jp/pressrelease/detail_j/topics/1290/
他人由来の細胞を利用するこの方法なら、そのままALSに利用できそうですね。

Zenigata

関連記事
http://www.yomiuri.co.jp/osaka/feature/kansai1335157732988_02/news/20130519-OYT8T00155.htm



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TDP-43の遺伝子変異がもたらす異常メカニズム
TDP-43の存在する場所の異常がよく言われているALSの症状ですが、
このTDP-43を生成に関わる3種類の遺伝子変異もALSを引き起こす原因として知られています。
TDP-43の遺伝子変異が引き起こす異常メカニズムの一部が
St. Jude Children’s Research Hospitalにて解明されました。

2月22日、下記追加しました。
運動神経は筋肉との連携がうまく行かなくなると死滅します。
TDP-43が旨く働かなくなると筋肉との連携がうまく行かなくなりという点は
東大遺伝子治療の理論と整合性がありますね。

麦酒王さんの協力で翻訳しました。麦酒王さん、ご協力有難うございます。
----------------------------
メンフィス, テネシー, 2014年2月5日
St. Jude Children’s Research Hospitalの科学者たちはALSの原因とされる遺伝子が神経のRNA輸送システムを混乱させていることを示す研究を行った。
この発見は科学誌Neuronの今号に掲載され、有効な治療法の開発に新たな視点を与えている。

遺伝子TDP-43は、同名のたんぱく質の作成方法を保持している。
TDP-43遺伝子の変異は、ALSや関係する神経変性症を引き起こすことが知られている一方で、
そのメカニズムは最近まで謎であった。
この変異がRNA分子の神経細胞内での効果的な動きを混乱させていることが、この研究で初めて明らかとなった。
これらのRNA分子はDNAに記載された作成方法を元にたんぱく質の組み立てを指示する。
これらRNAの正確な輸送が、正しい時に正しい場所でのたんぱく質の作成を可能にするのである。

研究者達はALS患者由来の運動神経を使って、3種類の異なるTDP-43の遺伝子変異がそれぞれにRNA分子の最終配送先への運搬を障害していることを示した。
最終配送先とは神経と目標とする筋肉の接続部分の近くである。
RNA分子無しでは、神経は刺激に際して正常に即座に働くために必要なたんぱく質を作ることができない。
呼吸を含む動作は運動神経が支配する。運動神経の死滅や悪化はALSの特有の症状である。

この研究結果はRNA代謝における問題、すなわちRNA制御や機能の混乱が、
どのようにALSやその他の神経変性疾患に結びつくかについての知見を提供している。

「5年にわたるALS遺伝学の凄まじい進歩により、RNA代謝がこの病気において障害されている重大な経路である事が解明された。」
とこの研究の副著者であるJ.Paul Taular博士は語る。
「しかしながら、RNA代謝は複雑なプロセスで、細胞内の複数の異なる部分で行われる複数のステップでできている。
この研究は、いかにしてALSを引き起こす変異がRNA代謝を阻害するかについて、さらに洗練された理解を与えてくれ、
臨床的に何が必要かを教えてくれるものだ。」

TDP-43はRNAに結合し制御するタイプのたんぱく質に属する。
本来ならば、TDP-43は細胞の指令センターである細胞核に蓄えられている。
そこでTDP-43たんぱく質はDNAを翻訳して仕事を行うたんぱく質を準備し、
生成されたmRNAと呼ばれるRNAを細胞核と細胞質(細胞核の外の液体部分)の間で往復させる。
一方でTDP-43の凝集体がALSや他の神経変性疾患の患者の運動神経の細胞質において集積しているのが知られているが、
それがどのような機能を持っているのかは知られていなかった。

この研究はその答えを提供している。
この研究は、果物バエのDrosophila melanogaster、マウスの脳細胞、3種類の異なるTDP-43の変異を持つALS患者由来の作り直された運動神経細胞で行われた。
共同主席研究者のNael Alami博士は、研究者が生きた細胞内でRNA分子を追跡することを可能にするflorescent RNAビーコンを開発した。

研究者は、TDP-43がRNA輸送微粒子と呼ばれる分子の一部である事を示した。
これらの微粒子は軸策の終端、つまりRNA分子がたんぱく質に翻訳されるところに、mRNAを効果的に動かすことを担当している。
この研究についてはTDP-43に結びつくことが知られているNeurofilament-L (NEFL) mRNAを使用した。

研究室内で培養された人間の運動神経を使った実験では、
変異のあるTDP-43を伴った配送微粒子は、正常なTDP-43を伴ったものに比べて、
軸策終端に運ばれる途上で頻繁に立ち往生を起こしたり、逆方向に動いたりすることが判明した。
ALS患者の運動神経の欠陥は1週間目から明確であった。

TDP-43遺伝子の変異は運動神経の全体を混乱させるのでなく選択的に混乱させることを、
ネズミの実験の証明は示唆している。
この変異は他の細胞構造、つまりミトコンドリアには悪影響を及ぼさなかった。

「パーキンソン病やアルツハイマー病を含む神経変性疾患は共通のメカニズムを持っていることが分かっている。
この研究の発見を使って、類似の欠陥を別の病気において探すことを計画している。」とAlami氏は話した。

[原文] http://www.stjude.org/taylor-neuron





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ALSの影響を受けにくい神経と、受けやすい神経の差が判明
根本治療ではありませんが、最新の発見です。

(新発見や研究成果をここで紹介していますが、これは私が見つけ、
興味を持ったものを掲載しているだけで、
大発見でも見つけられなかった場合は掲載していない可能性があります。
研究はたくさんあり、一部にしか目を通せていません・・)

Zenigata

[要約]
コロンビア大学医療センターの研究で、
ALSの影響を受けにくい神経と受けやすい神経の差を構成する遺伝子が見つかりました。
ALSでは手や足の神経は退化しますが、眼球周りの神経は最後まで影響されずに残ります。
この遺伝子はmatrix metalloproteinase-9 (MMP-9)と呼ばれるもので、成人期に発現し、
ALSの影響を受けやすい神経のみに存在します。
またMMP-9は跳躍や短距離走などの瞬発力にかかわるものに存在するそうです。

MM-9を欠損したマウスとSOD1異常のあるマウス(ALSマウス)を掛け合わせると25%の寿命伸長があり、
運動能力の減少には80日の差があったとのことです。

[原文] http://www.sciencedaily.com/releases/2014/01/140123095025.htm

また、似た考えですが、瞬発力をもつ筋肉を持続力を持つ筋肉に遺伝子で変更することで
ALSの影響を制限しようと言う研究がカナダのブリティッシュコロンビア大学で行われています。

[原文] http://med.ubc.ca/a-promising-strategy-for-als-transforming-sprinters-to-marathoners/


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アストロサイトからの有毒物質が神経細胞喪失を引き起こす
色々な研究成果が出ているのですが、時間が無く紹介できていません・・すいません。

下記はおそらく孤発性ALSの原因に関する発見です。
この毒物分泌を抑える遺伝子が作れれば、AAV9に載せてすぐ治験が出来そうですね。

Zenigata


[要約]
コロンビア大学医療センターにて、ALSの症例のうち90%を占めるタイプ(おそらく孤発性ALS)の患者にて、
通常、神経細胞を補助する細胞であるアストロサイトから有毒物質が分泌され、
それが神経細胞死を引き起こしているという証拠が発見されました。

研究チームは死亡直後のALS患者6人の脳と脊髄からアストロサイトを取り出し、
健康なES細胞由来の運動神経のそばで培養したところ、
2週間以内に殆どの運動神経が萎縮し細胞膜が分解、半数の運動神経が死滅したそうです。
ALS患者以外から採取したアストロサイトで同じ実験をしたところ何もおこらなかったそうです。
また、ALS患者から採取したアストロサイト以外の細胞を運動神経と同時に培養したところ
運動神経に変化は無かったそうです。

この結果、ALS患者のアストロサイトから何らかの毒物が分泌され、
これが神経細胞を死滅させている可能性があるとのことです。
毒物の詳細についてはさらに研究を行っているそうです。

今まで30を越えるALS治療薬候補に何も有効性が認められず不発に終わってきましたが、
それは動物モデルに問題があった、
しかしiPSを使ったALS患者由来の運動神経細胞を使用できる事は強力であると
研究者のPrzedborski氏は述べています。

[原文] http://newsroom.cumc.columbia.edu/blog/2014/02/06/toxin-brain-cells-triggers-neuron-loss-human-als-model/

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FUS遺伝子変異のALSマウスの作成に成功
ALSの原因の一つに、FUSと呼ばれるたんぱく質の生成にかかわる遺伝子の異常があります。
この遺伝子異常を再現したマウスが開発され、ALSの症状が再現されたそうです。(アメリカ)
FUS遺伝子の異常を原因とするALSの治療法発見が近づいたと言えます。

Zenigata

―――――――――――――――――――――――
FUSたんぱく質の遺伝子に異常を持つ初の研究マウスが作成された。
FUSたんぱく質遺伝子はヒトのALSを引き起こすことで知られている。
病気の研究において動物モデルは重要な役割を果たす。
研究者達は、FUSモデルマウスは道具箱への重要な追加だと話している。
この新しいマウスは、FUS変異がどのようにしてALSの神経細胞に死をもたらすのかの理解を深める、と期待されている。
またFUS変異により引き起こされたALSの、潜在的治療目標を同定することに役立つだろう。

FUSマウスがALS患者に見られる特徴を再現

MDAが補助する研究チームであるカリフォルニア大学サンフランシスコ校のEricJ.Huangとその研究チームが
FUSたんぱく質に対応する遺伝子に変異を起こしたマウスを作成した。
この変異はFUS-R521Cと呼ばれ、ヒトのALSを引き起こすものとしてFUS変異の中で最も知られているものだ。
FUS遺伝子に変異を持つマウスは、同じ遺伝子変異を持つALS患者に共通に見られる異常を示している。
すなわち、DNAの損傷、脊髄運動神経の欠陥、
ならびに思考、認識、自発動作をつかさどる脳の神経細胞の欠陥を起こしている。
さらにマウスは成長速度を遅め、生存期間を短くしている。
運動神経の異常には四肢の激しい筋肉硬直、筋肉の退化、調整運動の問題、異常な歩行などが含まれる。

新しいマウスによる研究はALSにおける神経細胞の死への知見を提供する

さらに詳細な研究において、研究チームは下記のように話している。
「DNA損傷修復プロセスとRNAプロセスがFUS遺伝子変異を受けたマウスにて悪影響を受けている。
これらのプロセスの混乱(両方の適切な細胞機能のための医学的メカニズム)は神経細胞の劣化と死に関係している。」

マウスに見られる神経細胞死を説明するもう一つの可能性は、脊髄の遺伝子活動の活性化である。
これらは機能的に免疫反応と補体(生体が病原体を排除する際それを補助する生化学的カスケード)と関連付けられており、
その両方がALSの進行に関係があると考えられている。

この発見は治療法に結びつく目標を探す助けになるだろう。

[原文]
http://alsn.mda.org/news/new-als-mouse-model-has-human-fus-mutation

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万能細胞に関するニュース 4つ
ALSに直結する情報ではありませんが、
治療までのプロセス短縮につながる基礎的成果です。

1)人初のSTAP細胞作成か・・・ハーバード大学
http://mainichi.jp/select/news/20140206k0000e040212000c.html
 人間で初のSTAP細胞作成が成功した可能性があるそうです。

2)iPSの作製効率、20倍に
http://news.mynavi.jp/news/2014/02/07/186/index.html
 細胞初期化に関する新たな発見です。

3)理研、新万能細胞「STAP」で京大と共同研究
http://www.nikkei.com/article/DGXNASGG05009_V00C14A2MM0000/
 STAP細胞は作成方法が異なる万能細胞だが、同じ万能細胞であるiPS細胞で京大が先行しており、
 多くの専門家が京大に居るため研究を効率化できるそうです。

4)STAP細胞、特許戦へ 京大がiPS特許競争に勝てた理由
http://www.itmedia.co.jp/news/articles/1402/04/news038.html
 ニュースではありませんが、iPS関連特許の最大保有国は日本だったんですね。研究成果が早いわけですね。


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東大遺伝子治療の治験に向けた寄付口座開設、ALS協会への要望書
下記、締め切りました。要望書はALS協会に送りました。
ご協力有難うございました!
Zenigata




東京大学の遺伝子治療について、治験準備が整っているにも関わらず
資金難のため治験に進めない状態であることは、このサイトで繰り返しご案内差し上げているとおりです。

1月27日に日本ALS協会が厚生労働省の村木事務次官に対し陳情し、近日中にその審査が行われる予定で、
うまく行けば第1相治験へ国からの資金援助が行われる手はずです。

しかし、首尾よく審査が行かない可能性が無いとは言えず、
また、うまく行っても第2相治験ではさらに巨額の費用が必要となるため、
寄付を受け付けるための口座開設を日本ALS協会にお願いしてみようと思います。

下記に文案を作成しました。

連名にご協力いただける方は次の情報をお知らせください。
 住所:県名と市名まで
 氏名:実名
 患者、家族、他 の別
 ALS協会会員の方はその旨

コメント欄の「非公開コメント」をチェックして送信していただくか、
---------- にメールでご連絡ください。

情報は要望書としてALS協会に送信しますが、他に公表することはありません。
20~30人集まりましたら締め切らせていただきます。

ではよろしくお願いいたします。

Zenigata



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