ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
全世界から最新の治療情報を見つけ出し、ここで紹介します。完治するまで戦い続けましょう!
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明日から
皆さん!こんにちは、AlexKazuです。
明日から家庭の事情でしばらくブログの更新が出来なくなります。
本当に申し訳ないです。
皆さん、この病気の一番の大敵は、諦めてしまうことです。あきらめずに必ず治ると思うことです。
その想いは、医者や製薬会社・研究者の様々な方々に届きます。そしてその日は近いです。あと一歩です。
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Zenigataさんからの最新情報です。
ALSの病態が体内に拡散していくメカニズムに対する説得力のある仮説が出たので、翻訳しました。
ちなみにMisfoldedという英語をこの記事では多用しており、これは辞書に無い言葉です。
意味は「不適切なたたみ方をされた」とか「ぐちゃぐちゃに織り込まれた」のような意味だと思います。
仕方ないので私が作った言葉「誤織」で置き換えました。
記事の中にもありますが、「メカニズム解明=治療法の糸口」となるので期待しましょう。

拡散する誤織されたTDP43
ALSにおいて、TDP43タンパク質を含んだ異常な密集が脳内または脊髄の一部に発生し、他の部位に拡散していっている可能性が指摘されている。
アメリカ合衆国とドイツの研究機関を本拠とする研究―チームが、進行するALS(の病原)が、異なる中央神経組織(脳と脊髄)に広がっていくときに通っていくとみられる経路をについて語った。
フィラデルフィアにあるペンシルバニア大学医学部のジョン・トロヤノウスキ氏らの発見によると、最初の出発点となるALSの特徴は連続する4つの段階を経て脳と脊髄の接続部位を越えて拡散していく。
アルツハイマー病やパーキンソン病においては、ひとつの細胞から別の細胞に有毒なタンパク質が伝染することを通して病状が進行すると考えられており、これに類似してALSでも誤織されたTDP43タンパク質が細胞から細胞に感染する事によって脳と脊髄に拡散していっている可能性があると同研究者のチームは報告している。(「封入」または「集合体」と呼ばれる有毒なTDP43タンパク質を含んだタンパク質密集は、SOD1遺伝子の変異による場合を除いて、全てのALS患者の運動神経に存在する)
もし、これらが確認されれば、ALSの病態のメカニズムと進行過程が明確となり、病気の進行を止める治療法への新たな戦略を指し示す事になる。

神経システムを通して拡散すると見られる誤織されたTDP43
1985年から2012年にかけて同研究チームは、76人のALS患者から集められた検死組織サンプルを調査した。
脳と脊髄の22の部位に焦点をあて、運動神経や(一種の神経保護細胞であるオリゴデンドロサイトを含む)他の中枢神経組織細胞における有毒な誤織TDP43の封入のある場所と濃度を調査した。
研究者たちは、TDP43を含有する封入を持つ運動ニューロンは退行の兆候を示しており、TDP43を含有する封入ならびに運動神経の退行・死滅を関連付ける研究を証明するものであると強調していた。
同研究者チームはこの研究に基づき、誤織されたTDP43がALSに影響された脳や脊髄に4つの段階を経て拡散してゆくものと推測している。(4つの段階は患者がALSを患っている期間とは無関係である。)

第1段階:TDP43タンパク質を含有する封入が、飲み込み動作や呼吸を行う脊髄や脳幹、ならびに自発的動作を企画し実行する脳の一次運動野の神経細胞に現れる。
第2段階:異常なTDP43タンパク質が第一次運動野から前方に拡散し、またバランス機能をと関連した脳幹部分に入る。
第3段階:TDP43の封入は思考や計画を行う前頭葉や、第一次運動野の近くで五感をつかさどる部分にも見つかるようになる。
第4段階:TDP43の封入は、視覚記憶、感覚入力処理、言語理解、感情をつかさどる側頭葉および、短期記憶から長期記憶に情報を移動したり、空間感覚をつかさどる海馬にも拡散する。
研究者たちは、この研究結果は予備的なもので、現在行われている追加研究がALSにおけるTDP43の拡散をより詳細に描写するであろうと話している。

軸索輸送により拡散か?
前提となるALSにおけるTDP43タンパク質を拡散させるメカニズムはまだわかっていない。この研究者たちは、有毒なTDP43タンパク質が正常なTDP43タンパク質を誤織させるメカニズムを開始している可能性があると話しており、有毒なTDP43タンパク質は軸索を経由してある場所から別の場所に移動していくのではないか推察している。

ALSの進行が軸策輸送によるものである事を示唆する研究データには次のものがある。
・第1段階と第2段階ではTDP43タンパク含有封入は主に大きな軸索輸送路と密接につながっている部位において発生する
・どの段階においても悪化したオリゴデンドロサイトは悪化した神経細胞の軸索に近接したもののみである。
研究者たちは、軸索輸送が脳内や脊髄におけるALS拡散のメカニズムである事を結論づけるには、細胞培養や動物実験による更なる研究が必要であると話している。
[原文]
http://alsn.mda.org/news/als-misfolded-tdp43-appears-spread
Zenigataさんからの情報です。
下記の情報を見つけました。
私も、時間が無いので、精密に翻訳はする時間が無く、興味を持った部分の要旨のみです。
iPS細胞技術を使ってALS患者由来の運動神経細胞を作成し、これを薬剤候補の選別に使う事が薬の開発の効率化に貢献しそうです。
http://alsn.mda.org/news/stem-cell-screen-identifies-target-als
iPS細胞技術を使ってALS患者由来の運動神経細胞を培養皿内で作成し、治療薬候補の物質を投与して様子を見るものですが、今年年初に第3相治験で効果を否定されたdexpramipexoleを投与したケースではALS運動ニューロンの延命にはまったく効果がなく、
同じく治験で効果を否定されたolesoximeもあまり効果がなかったとのことです。
反して、最近発見されたKenpaullone(ケンパウロン)は効果があったとのことです。
(日本でも、この方法でアナカルジン酸に培養皿上での効果が見つかりましたね。)
あと、リルゾール(リルテック)の特許期限が切れ、ジェネリック版(廉価版)が数種類FDAの認可を得たそうです。
http://alsn.mda.org/news/generic-riluzole-market
ブログの更新を一時おやすみします。
みなさん!こんにちは、ブログ管理者のAlexKazuです。

このたび諸事情によりブログの更新をしばらくお休み致します。
もしどなたか引き継いでALS関連の情報をupして頂けるならばお任せいたしますので
以下のアドレスへメールを送ってください。
iizuka_office@yahoo.co.jp
神経変性疾患の治療標的
変異タンパク質もしくは野生型タンパク質の脳内蓄積は、遺伝性の神経変性疾患でよく見られる発症原因である。この蓄積を減少させることで、疾患表現型が改善されることがある。H Zoghbiたちは、脊髄小脳失調症1型の病因タンパク質であるアタキシン1の量を減らせる新薬開発の標的を見つけ出すための、複数種を横断する遺伝的スクリーニング法を開発した。この手法によって、複数の治療標的(RAS–MAPK–MSK1)が明らかになった。これらを阻害すると、ヒト、マウスおよびショウジョウバエの系でアタキシン1の量が減少し、毒性が抑制される。

報道ステーションで!!
昨晩、6月17日(月)の報道ステーションでALSに関連する報道があったようです。

『米iPS開発競争の現場、古舘キャスターが山中教授に聞く』

iPS細胞でノーベル医学・生理学賞を受賞した京都大学の山中伸弥教授のもう一つの研究拠点、アメリカ・サンフランシスコのグラッドストーン研究所を古舘キャスターが訪ねた。今年2月の一般教書演説で、オバマ大統領は、再生医療や創薬をアメリカの最重要政策として掲げた。今、アメリカでは、iPS細胞の再生医療や創薬などのバイオテクノロジーとシリコンバレーに代表されるIT企業のアマゾンやグーグルの融合が進んでいる。例えば、アマゾンは、データ量が膨大な遺伝子の配列・ヒトゲノム解析に貢献。1000人のヒトゲノムのデータを集約し、研究者なら誰もがアクセスできるようなサービスを提供している。データを共有化することで、最新の研究開発につなげることができる。これを推し進めたのが、NIH=国立衛生研究所だ。がんや感染症など分野ごとに27の研究所やセンターを持つ巨大組織で、予算は、日本の10倍、年間3兆円にも上る。この予算を自分たちの組織だけでなく、8割を外部の研究者や民間企業に助成している。最先端の研究を支え、実用化に結び付けるためだ。そして、助成金を出した後も、NIHは、研究者のサポートを続けていく。山中教授がアメリカに研究室を持ち続けるのは、なぜなのか。政府は、日本版NIHの創設を掲げているが、基礎研究が疎かになるとの指摘について、どう思うのか。古舘キャスターが山中教授に聞く。

私は、残念ながら仕事で見ることが出来ませんでした。僕はZenigataさんからのメールで知ったのですがZenigataさんんも弟さんから教えてもらったそうです。

『iPSの山中教授がALSの薬について「バトンは大手薬品メーカーに渡した」と話しているそうです。
オバマ大統領:難病治療法の開発は、国家事業として(宇宙開発と同レベル)行う
安部総理:自身が病気で退任し、薬のおかげで復帰できたため、再生医療に多額の予算をつける。

もっと詳しい内容が知りたいのですが、ネットの動画をチェックしましたが見当たりませんでしたし、記載した内容以上の情報は見当たりませんでした。見た方がいらっしゃいましたら教えてください。お願いします。


PS:Style-TKさんのブログに詳しく書いてありました。
http://style-tk.cocolog-nifty.com/blog/2013/06/post-6647.html
Zenigataさんからの情報です。
■ Brainstorm 第2a相進行状況
本日2013年6月10日、12人中8番目の患者の手術が完了したとのこと。この12人は4人ずつ3グループに分かれているので、第2グループが完了した事になる。9月末までには全員の手術を完了させるとのことです。(そのあと観察期間がMaxで6ヶ月あると思われます。)
(走れ、Brainstorm!!)
http://www.brainstorm-cell.com/index.php/news-a-events/company-news/260-june-10-2013

■ Neural Stem NSI-566には免疫抑制剤
2012年4月12日の少し古い記事ですが、NeuralStemのNSI-566の第1相治験で免疫抑制剤が使われており、治験参加者にとって手術後に投与される免疫抑制剤の方が問題だったとのことです。参加者12人中2名はあまりの副作用に耐えられず、免疫抑制剤を中止してしまったとのことです。
先日お話ししましたがNSI-566は手術後700-800日経過後も効果が持続し、あまり症状が進行しない患者や、改善している患者が居る反面、効果がなかった人も居ます。NSI-566は堕胎された胎児の幹細胞が使われており、患者由来の細胞でないため拒絶反応が起こってしまいます。

患者由来の細胞でNSI-566と同じデザインの治療法も後追いで出てくれば、より効果があると思われます。
http://blogs.als.net/post/2012/04/12/Neuralstem-surging-immunosuppression.aspx

Brainstormについて、

FDA承認後、日本ですぐ治療を開始してもらうために我々でなにかできないでしょうかね?自己費用負担なら、どこかの病院がライセンスを取ってくれればできるはずです。保健内診療にしてもヨーロッパは通常2.7ヶ月遅れで承認するので、日本でも近い日数で承認してもらわなければなりません。(日本は41ヶ月遅れだそうです。)
少なくとも、生死にかかわる状況を目の前にして「事務手続き」は理由にならないと思います。超法規措置があっても良いとおもいませんか?

Zenigata
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*出来るだけ皆さんが金銭的・体力的・精神的負担を少なくしたいと思います。医師並びに関係者の皆さんの協力が必要です。どうすればよいかお知恵を貸してください。

iPSでパーキンソン病治療 来年度にも臨床研究申請へ
iPS細胞(人工多能性幹細胞)から神経の細胞をつくり、パーキンソン病の患者の脳に移植する新しい治療法について、京都大iPS細胞研究所の高橋淳教授は6日、早ければ来年度にも臨床研究の実施を国に申請する意向を明らかにした。
 パーキンソン病は、神経伝達物質ドーパミンを作る神経細胞が脳内で減り、手足のふるえや運動機能の低下が起きる難病。高橋さんらは、患者の細胞から作ったiPS細胞をドーパミンを作る神経細胞に変化させて脳に移植する。 東京都内で開かれた講演で高橋さんは「プロトコル(研究の計画)はほぼ固まった。今後1~2年かけて有効性、安全性を検証し、臨床研究に進みたい」と話した。

ALSのiPS細胞からの臨床試験は、まだかな?~
FDAが承認された幹細胞トライアルにおいてALS進行が大幅に遅くなる
前代未聞の二年間、幹細胞が患者の小グループでルー·ゲーリック病の進行、2〜5年生存率は破壊的な状態を、遅くしている。

"我々は、今では筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者の命を拡張し、大幅に自分たちの生活の質を改善している。彼らは今、この疾患を持つ質の高い人生を暮らしている、"Neuralstem CEOリチャード·ガー氏は述べています。
http://www.biosciencetechnology.com/articles/2013/05/fda-approved-stem-cell-trial-dramatically-slows-als
輸送問題が運動神経の死をもたらしている可能性
ALS病態に関する記事の翻訳です

[軸索輸送について]

軸索輸送は軸索でおこり、この適切な機能は神経細胞の生死にかかわるものである。軸策は神経細胞から長く伸びる繊維で、信号を他の神経細胞や筋肉細胞に伝えるものである。

軸策において細胞内物質は2方向に輸送される。細胞本体から遠ざかる方向と、近づく方向である。輸送の速度も2種類ある。高速と低速で、輸送される物質のタイプによってきまる。

軸索輸送のスローダウンは軸策の遠端にて適切に機能するために必要な物質の欠乏を招き、時には細胞本体の死を招く原因のひとつにもなりえる。ALSの運動神経ににおいて、(機能の)劣化は一般的に軸策の遠端からおこり、細胞本体に向かって徐々に内側へと向かっていく。他の神経や筋肉細胞との連絡が切れた神経細胞は死滅する。

最近の研究で、SOD1タンパク質の変異がひとつの軸索輸送をスローダウンさせる原因である事が特定された。そして、「分子介添え(Molecular chaperone)」がこの問題の可能性のある解決法であることを、関連する研究が示している。


[分子モーター(軸索輸送の動力)のスローダウン]

アメリカとアルゼンチンを本拠とする研究チームによる、イカの神経軸策を使った研究で、正常なSOD1タンパク質と異なり、変異したSOD1タンパク質は、細胞本体から遠くなる方向の高速の軸索輸送を阻害することが報告されている。(SOD1の変異はALSの原因のひとつである事が判っている)

シカゴにあるイリノイ大学のスコット・ブラディーらの発見によると、変異したSOD1タンパク質はP38MAPK (P38 ミトゲン活性化タンパク助酵素)の通路信号活動を上昇させる。一方でP38MAPKは軸索輸送の動力を提供する分子モーターを変形させ、その作業を適切に行う事をできなくしてしまう。

この発見はSOD1またはSOD1とP38MAPKタンパクとの連携を標的にする事がALSの治療戦略になる可能性を示している。


[分子介添え(Molecular chaperone)が軸索輸送の欠陥を救う]

他の関連する研究を行う研究者らの報告によると、変異SOD1に引き起こされた、細胞本体から遠くなる方向の高速軸索輸送のスローダウンは「分子介添え」すなわち、他のタンパク質の適切な梱包や展開を行うタンパク質によって是正する事が可能である。

イカの軸策での研究では、heat-shock-protein110 (HSP110)がSOD1によるMAPKタンパク質のの活性化をブロックし、軸索輸送の欠陥を完全に是正した。

さらに彼らの発見によると、変異したSOD1タンパクの存在にもかかわらず、P38MAPKを抑制した化合物は軸索輸送の状態を正常化させた。

これらの発見は、変異SOD1またはそのP38MAPKタンパクとの連携、またはP38MAPKそのものを標的にする事にALS治療法の可能性があることを示している。

[原文]
http://alsn.mda.org/news/transport-problem-may-cause-motor-neuron-death

2013年7月6日 Zenigata
「脳」のシミに緑茶の効果
緑茶に含まれるカテキンの一種EGCGが,アミロイドという繊維状のタンパク質の凝集を阻止する効果を持つことが新たな実験で示された。このタンパク質が脳で凝集してプラークを形成することが,アルツハイマー病など神経変性疾患の発症に関与していると考えられている。この実験でEGCGは,銅,鉄,亜鉛を含むアミロイド凝集物の形成を防ぐだけでなく,既に形成された凝集物の構造を破壊した。今後はEGCGを脳で作用するよう調整し,プラーク形成抑制効果についてショウジョウバエを使った実験で検証する予定だという。(吉田素子)
http://medieigo.com/articles/-/1033
Zenigataさんからの情報です。
直接は関係ないのですが、NeuralstemのNSI-566を脊髄損傷に転用する研究がなされているようで、かなりの成果があったようです。
そもそもNSI-566は人間の神経幹細胞ですが、脊髄を損傷したマウスに投与したところ、運動能力に改善が見られ、痙攣が減っているとのことです。
http://phoenix.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=203908&p=irol-newsArticle&ID=1824467&highlight=



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