ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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TDP-43タンパク質の安定化が神経難病ALSの発症時期のカギ
理化学研究所(野依良治理事長)は、脳や脊髄の病巣に蓄積するTDP-43タンパク質※1の安定化が、全身の筋肉まひを起こす神経変性疾患「筋萎縮性側索硬化症(ALS)」の発症時期を決定する要因であることを明らかにしました。理研脳科学総合研究センター(利根川進センター長)運動ニューロン変性研究チームの山中宏二チームリーダー、渡辺祥司研究員(現 同志社大学高等研究教育機構 助教)らによる成果です。
神経変性疾患の1つで、全身の進行性の筋肉まひを引き起こすALSには、非遺伝性と遺伝性があり、90%が非遺伝性です。ALS発症の原因は不明のままで、発症メカニズムの解明と有効な治療法の開発が望まれています。近年、ALSの病巣にTDP-43タンパク質が異常に蓄積することや、TDP-43遺伝子の変異が30種類以上あることが発見され、病態解明の手がかりを得ました。しかし、これらがどのようにして疾患の発症につながるのかについては未解明でした。
研究チームは、変異TDP-43遺伝子を持つ遺伝性ALS患者81人の臨床情報を解析しました。その結果、ALSの発症年齢が早い患者ほど変異TDP-43タンパク質の半減期※2は長くなり、変異TDP-43タンパク質が安定化することを見いだしました。さらに、TDP-43タンパク質を任意に安定化させることが可能な細胞モデルを作り、解析したところ、TDP-43タンパク質の安定化により、ALS 患者の病巣で見られるTDP-43タンパク質の生化学的特徴であるタンパク質の切断や不溶化を再現し、細胞毒性を招くことが分かりました。
今回、遺伝性ALSについての知見を得ましたが、ALSの90%を占める非遺伝性ALSにおいても、TDP-43タンパク質の安定化が、ALS発症に関わる重要な要因である可能性が考えられます。今後、この細胞モデルを用いて、TDP-43タンパク質の安定化が引き起こす運動神経変性に至る機序を解明することにより、ALSの発症メカニズムの解明が進むことが期待できます。
この成果は、JST戦略的創造研究推進事業チーム型研究(CREST)の研究領域「精神・神経疾患の分子病態理解に基づく診断・治療に向けた新技術の創出」における研究課題「孤発性ALSのモデル動物作成を通じた分子標的治療開発」(研究代表者:祖父江元名古屋大学教授)、文部科学省新学術領域研究「脳内環境」の支援を受けて行われました。なお、米国の生化学・分子生物学会誌『The Journal of Biological Chemistry』に2013年2月号に掲載されるに先立ち、12 月12日(日本時間12月13日)にオンライン版に掲載されました。


独立行政法人理化学研究所プレスリリース
http://www.riken.go.jp/r-world/research/results/2012/121218/image/121218.pdf
Nature Communications
http://www.nature.com/ncomms/journal/v3/n12/abs/ncomms2303.html


全身の筋力が衰える難病の筋萎縮性側索硬化症(ALS)のうち、9割を占める遺伝要因がないタイプは、脳や脊髄の運動神経細胞を死滅させる二つの主要なメカニズムが関連していることが分かった。
東京大大学院医学系研究科の郭伸客員研究員や山下雄也特任研究員らが18日付の英科学誌ネイチャー・コミュニケーションズに発表した。二つのメカニズムは、たんぱく質の部品を正しく作る酵素「ADAR2」の働きが低下することがきっかけで起きる。今後、この酵素の働きを高める薬の開発が考えられるという。
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