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ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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201904<<12345678910111213141516171819202122232425262728293031>>201906
RNA干渉による遺伝子治療によりC9orf72遺伝子変異ALSのRNA関連毒性を緩和する
C9orf72遺伝子の第1イントロンの6塩基繰り返し配列の過剰伸長は家族性ALSの最も頻度の高い病因です。

▽反復配列を有するセンスおよびアンチセンス転写物の核内凝集およびジペプチド繰り返し蛋白質の細胞質内への凝集が細胞毒性をもたらします。

▽研究者らはこれまでに、人工的なmiRNAにより有害な転写産物生成を阻害する方法を報告しました。

▽今回、研究者らは、アデノ随伴ウイルスベクターにより転写物をターゲットとするマイクロRNAを注入し、患者iPS細胞由来神経細胞およびALSモデルマウスにおいて治療的効果を検証しました

▽その結果、様々な神経細胞モデルにおいて、マイクロRNA注入は核内および細胞質において繰り返し配列転写産物を減少させ、RNA凝集体の減少が確認されました

▽以上の結果は、RNA干渉を用いた遺伝子治療が、異常転写産物の生成阻害により治療的効果をもたらす可能性を示唆するものです

(この研究は、オランダ、Leiden UniversityのMartierらにより報告され、平成31年2月11日付のMol Ther Nucleic Acids.誌に掲載されました)
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SARM1をターゲットとする遺伝子治療が動物実験で有望な結果
・ALS NEWS TODAYの2月6日付記事からです

▽SARM1蛋白質の機能を阻害する遺伝子治療が軸索損傷を防ぐ効果を有することが動物実験で報告されました。この研究はワシントン大学の研究者らによりJournal of Experimental Medicine誌に公表されました。

▽これまでにSARM1蛋白質は軸索変性において主要な役割を有することが報告されていました。SARM1はNAD+の代謝に関与しています。SARM1遺伝子の変異によりエネルギー喪失と軸索変性が阻害されることがわかっていました。

▽今回、研究者らはアデノ随伴ウイルスベクターを用いる方法により、軸索損傷モデルマウスのSARM1遺伝子に点変異を導入し、機能的な蛋白質が生成しないようにしました。その結果、軸索変性を防ぐことができたとのことです。

▽ビンクリスチンにより損傷を受けた神経細胞において、正常なSARM1蛋白質が存在するとNAD+濃度が減少しましたが、変異を導入したところ、NAD+濃度が保持されました

▽以上の結果は、ALSなどの神経変性疾患における軸索変性においても治療的に応用できる可能性があり、今後の進展が期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2019/02/06/gene-therapy-targeting-sarm1-protein-may-inhibit-neuron-degeneration-mouse-study/
C9orf72遺伝子変異ALSに対する実験的遺伝子治療の成功
・ALS NEWS TODAYの2月18日付記事からです

C9orf72遺伝子変異ALSに対する遺伝子治療が2つの前臨床段階試験において良好な結果を示しています。

▽この遺伝子治療はuniQure社のmicroRNA製剤であり、アデノ随伴ウイルスベクターを用いて注入されます。

C9orf72遺伝子の第1イントロンに存在する6塩基繰り返し配列の過剰伸長により生じる異常RNAにより、RNA結合蛋白質が正常な機能を果たせなくなることが病態の一部と考えられています。

▽治療薬候補は人工的につくられたmiRNA製剤であるmiC-101およびmiC-451であり、患者由来iPS細胞を用いた試験管内の実験では、異常RNAの産生を50%減少させることがでっきました

▽またモデルマウスに投与した場合においても細胞質内および核内における異常転写産物を減少させることが確認されました

▽今後実用化に向けて臨床試験の実施が期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2019/02/18/gene-therapy-silences-key-als-gene-c9orf72-preclinical-studies/
CavoGene社のALSに対する新規遺伝子治療
・ALS NEWS TODAYの10月24日付記事からです

▽カリフォルニア大学サンディエゴ校はSynCav1と呼ばれるALSに対する遺伝子治療についてCavoGene LifeScience社とライセンス契約を結びました。

▽Caveolin-1蛋白質は細胞膜に存在し神経筋接合部のシナプスにおいて機能します。SynCav1はCav-1発現をターゲットとした遺伝子治療であり、神経細胞だけに発現するsynapsin promoterと呼ばれる特定の制御シークエンスをターゲットとしています。

▽ALS動物モデルにおいてSynCav1は運動機能の改善効果を示しました。Cav1はシナプス機能を改善しシナプス可塑性を促進します。今後臨床試験において有効性が確認されることが期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/10/24/potential-gene-therapy-for-als-other-neurodegenerative-diseases-licensed-to-cavogene-lifesciences/
SOD1変異ALSに対する遺伝子治療の進展
・ALS RESEARCH FORUMの9月22日付記事からです

▽SOD1変異ALSに対するアデノ随伴ウイルスベクターを用いた遺伝子治療において、実用化に向けた進展が報告されました

▽シェフィールド大学の研究者らが開発中のアデノ随伴ウイルスベクター(AAV)9型を用いた遺伝子治療において、ショートヘアピンRNAを用いた手法が動物実験において優れた治療的効果を発揮しました。

▽Molecular Therapy Nucleic Acid誌に公表された研究結果によると、ショートヘアピンRNAを用いた方法により、モデルマウスにおける神経細胞死が88%抑制され、生存期間が42%延長したとのことです。

▽アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いてSOD1蛋白質の発現を抑制する手法は既に第1相臨床試験段階に入っていますが、今後さらに治療効果の優れた遺伝子治療法が実用化されることが期待されます。

引用元
http://www.alsresearchforum.org/potential-sod1-als-gene-therapy-right-on-target-scientists-say/
IONIS-SOD1Rxの第1/2相試験
・ALS NEWS TODAYの7月18日付記事からです

▽Biogen社とIonis製薬のALS治療薬候補であるIONIS-SOD1Rxの動物実験での有効性を示す結果がThe Journal of Clinical Investigation誌に公表されました。

▽現在IONIS-SOD1Rxは第1/2相試験が患者募集中となっています。84名を対象としたプラセボ対照試験です。

▽IONIS-SOD1Rxはアンチセンス・オリゴヌクレオチドであり、変異SOD1遺伝子のmRNAをターゲットとしており、異常SOD1蛋白質の発現を阻害することで治療的効果を発揮することが期待されています。

▽動物モデルでは、SOD1蛋白質に起因した病態を改善させる効果が確認されました。ヒトにおいても、同様の有効性を発揮することが期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/07/18/phase-1-2-trial-testing-ionis-sod1rx-als-launched/
アンチセンス・オリゴヌクレオチド治療の作用機序の一部を解明
・ALS RESEARCH FORUMの6月13日付の記事からです

▽研究者らは遺伝子をターゲットとするアンチセンス・オリゴヌクレオチドの作用機序についての一部を解明しました

▽最新号のPNAS誌に掲載された結果によると、細胞質内のアンチセンス・オリゴヌクレオチドなどの小核酸分子は細胞核にストレス誘発性のメカニズムにより搬送されることがわかりました。この搬送を担うものはSIRC(stress-induced response complex)とよばれ、FUSやAtgonaute、TNRC6などの分子を含む複合体です。

▽中でもFUSはALSの原因遺伝子としても知られており、この機能の病態への関与が示唆されています。

▽今後、このようなメカニズムの解明が、アンチセンス・オリゴヌクレオチドを用いた治療の改良に役立つことが期待されています

引用元
http://www.alsresearchforum.org/new-insights-may-help-scientists-improve-aso-therapies-for-als/
Voyager社のALS治療薬候補の前臨床段階データ
・ALS NEWS TODAYの5月23日付記事からです

▽Voyager Therapeutics社は同社のSOD1変異家族性ALS治療薬候補であるVY-SOD101についての動物モデルでの実験結果を学会にて公表しました

▽SOD1変異に起因するALSは家族性ALSの20%を占めるといわれています。VY-SOD101はアデノ随伴ウイルスベクターを用いた遺伝子治療薬です。

▽VY-SOD101は脊髄運動神経において、異常SOD1蛋白質の発現を78%減少させ、明らかな副作用はみられなかったとのことです。

▽同社はさらにVY-SOD101の運搬効率の改善を目指しており、臨床試験の実現に向けて前進しています

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/05/23/voyager-shares-pre-cleinical-data-als-candidate-vy-sod101/
AAV10-U7による遺伝子治療によりモデルマウスの生存期間延長
▽SOD1変異家族性ALSに対する治療的アプローチとして有望な方法は、変異SOD1遺伝子発現を抑制することです

▽今回、研究者らは、SOD1変異ALSモデルマウスにおいて、持続的に変異SOD1遺伝子の発現を抑制する新規手法を開発しました

▽この手法は、アデノ随伴ウイルス血清型rh10(AAV10)を遺伝子ベクターをして用い、修正型U7核内低分子RNAを用いて、SOD1遺伝子エクソン2に対するアンチセンス配列を注入し、エクソンスキッピングを誘導するものです。

▽この手法により、モデルマウスの生存期間延長効果が観察されました(生下時に注入した場合92%、生後50日齢では58%)。今後の治療的応用が期待されます

(この研究は、フランス、Sorbonne UniversitésのBiferiらにより報告され、平成29年6月26日付のMolecular Therapy誌に掲載されました)
AveXis社がSOD1変異ALSに対する遺伝子治療を開発中
・ALS RESEARCH FORUMの6月13日付記事からです

▽AveXis社はSOD1変異ALSに対する遺伝子治療の実現に一歩近づきました

▽同社は、アデノ随伴ウイルス(AAV9)を改変した運搬体を遺伝子ベクターとした遺伝子治療を開発中です

▽中枢神経と筋肉において変異SOD1遺伝子の発現を抑制することにより、治療的な有効性が期待されています。AAV9は血液脳関門の透過性が良好であり、中枢神経疾患の遺伝子治療に有用なベクターとなりえます

▽現在研究グループはC9orf72遺伝子変異ALSに対する遺伝子治療法も開発中です

・引用元
http://www.alsresearchforum.org/gene-therapy-biotech-avexis-targets-als/
ALSモデルマウスにおいてDOK7遺伝子治療が生存期間を延長
▽ALSにおいては、運動神経細胞の変性は、最初に神経筋接合部の運動神経末端において明らかになります。この部位は運動神経と筋肉とをつなぐコリン作動性シナプスです。

▽その後、変性はより近位部に進展します。そのため、神経筋接合部が治療対象となりうることが示唆されます。

▽これまでに研究者らは、Dok-7蛋白質を介した、筋肉に特異的なリン酸化酵素であるMuSKの活性化が神経筋接合部形成に不可欠であることを報告して来ました

▽今回、研究者らは、SOD1変異ALSモデルマウスを用いて、DOK7遺伝子をエンコードするアデノ随伴ウイルスベクターを用いて、治療的効果を検証しました

▽その結果、DOK7遺伝子導入が、ALSモデルマウスの生存期間を延長し、治療的効果を有することが判明しました

(この研究は、東京大学のMiyoshiらにより報告され、平成29年5月10日付のEMBO molecular medicine誌に掲載されました)
アデノウイルスベクターによるVEGFとANG注入により脊髄損傷モデルマウスが回復
▽ALS動物モデルにおける実験、およびALS患者に対する予備的な臨床試験においてアデノウイルスベクターによるVEGF(vascular endothelial growth factor )およびANG(angiogenin)注入が病態進行遅延効果を有する可能性が報告されています

▽今回、研究者らは、脊髄損傷モデルラットにおいて、アデノウイルスベクターによりVEGFおよびANGを脊髄内に注入し、治療的効果を検討しました

▽その結果、脊髄損傷後30日後において、アデノウイルスベクター投与群は、アストロサイトの活性に関与するS100βが、対象群と比較して、2倍増加しており、運動機能についても36%高い改善を示しました

▽以上の結果は、アデノウイルスベクターによるVEGFおよびANG注入が、脊髄損傷後の回復促進作用を有する可能性を示唆するものです

(この研究は、ロシア、Kazan State Medical UniversityのPovyshevaらにより報告され、平成29年4月28日付のJournal of neurosurgery. Spine誌に掲載されました)
ALS類似症状を呈する犬の治療の応用可能性
・ALS NEWS TODAYの4月10日付記事からです

▽ALS治療法として期待されている新規遺伝子治療法がALS類似症状を呈するイヌで試験されています

▽SOD1変異を有するイヌでは、進行性の運動神経細胞変性と筋萎縮がみられます。

▽今回、研究者らは、アデノウイルスベクターを髄液中に注入し、変異遺伝子の発現を抑制するDNA分子を注入する治療法の試験をイヌで開始しました。

▽このアデノウイルスは、感冒を引き起こすアデノウイルスに類似しており、中枢神経への移行性が良好です。

▽2016年12月に4頭のイヌに対してこの治療法が適応開始されており、現在のところ安全性が確認されています。有効性についての評価はまだ時期尚早とのことです

▽イヌでの試験が成功すれば、ヒトでの臨床試験に移行したいとしています

引用元
https://alsnewstoday.com/2017/04/10/treating-dogs-with-paralytic-disease-may-lead-to-advances-in-new-als-drug/
Voyager社の家族性ALSに対する遺伝子治療の進展
・ALS NEWS TODAYの4月6日付記事からです

▽Voyager社が開発中のSOD1変異家族性ALSに対する治療薬候補であるVY-SOD1が前臨床試験段階に入りました

▽家族性ALSの約20%を占めるといわれているSOD1変異ALSですが、Voyager社はアデノ随伴ウイルスベクターを用いて、SOD1遺伝子発現を抑制するmicro RNAを注入する方法での治療法を開発しています。

▽今後2年以内に前臨床試験段階を終えて、臨床試験を開始したいとしています

引用元
https://alsnewstoday.com/
SOD1変異ALSモデルラットへのウイルスベクターによるGDNF注入
▽モデル動物の中枢神経に対して神経成長因子を注入し、治療的効果がみられたことが報告されています。特にグリア細胞由来神経栄養因子(GDNF)はALSやParkinson病モデル動物において、いくつかの報告があります。

▽今回、研究者らはアデノ随伴ウイルスベクター9型を用いて、SOD1変異ALSモデルラットにGDNF遺伝子を注入し、治療的効果を検証しました

▽その結果、機能的には軽度の改善効果を認めました。生存期間延長効果は明らかではありませんでした。

▽さらに、GDNF注入ラットでは、体重増加が緩徐であり、活動性も減少がみられました。

▽以上の結果は、ALSに対するGDNF注入が、利益のみならず、副作用をもたらす可能性があり、注意を要する可能性を示唆するものです

(この研究は、アメリカ、Cedars-Sinai Medical CenterのThomsenらにより報告され、平成29年3月9日付のGene Therapy誌に掲載されました)
AAV9-IGF1はVEGFの発現亢進によりモデル細胞をアポトーシスから保護する
▽これまでに研究者らはIGF-1をエンコードしたアデノ随伴ウイルス9型(AAV9)を用いて、SOD1変異ALSモデルマウスにおいて治療的効果がみられることを報告しています

▽今回、研究者らはヒトIGF-1をエンコードしたAAV9を、TDP-25モデル細胞に注入し、分子機構について調べました

▽その結果、IGF-1はAkt経路を介して神経保護作用を発揮することがわかりました。またIGF-1の細胞保護作用はVEGF( vascular endothelial growth factor)と関連していることが示唆されました

▽AAV9-IGF1を用いた臨床試験の実施が期待されます

(この研究は、中国、The Second Hospital of Hebei Medical UniversityのLiらにより報告され、平成29年1月17日付のNeuroscience Letter誌に掲載されました)
ペンシルベニア大学でALSに対する新規遺伝子治療立ち上げ
・ALS NEWS TODAYの1月11日付記事からです

▽ペンシルベニア大学において、ALSに対する遺伝子編集技術を用いた遺伝子治療プログラムが立ち上げられました

▽この治療戦略は、脊髄性筋萎縮症に対する治療戦略に基づいており、ベクターを用いて中枢神経に遺伝子を注入する技法をもちいるものです

▽これまでに脊髄性筋萎縮症に対する治療として、臨床試験において、非変異型のSMA遺伝子を注入することにより、3歳以上の幼児も含めて、全員が運動神経機能の回復に成功しています。

▽ALSとSMAの原因遺伝子は異なりますが、同様の技術がALS治療に対しても有望ではないかと期待されています

▽まずはC9orf72遺伝子変異家族性ALSが対象となり、同時に、遺伝子編集技術を用いて神経栄養因子を発現させる治療戦略も導入し、さらに多くのタイプのALSに対しても治療法を開発したいとしています。

引用元
https://alsnewstoday.com/2017/01/11/university-of-pennsylvania-launches-program-to-study-gene-therapies-genome-editing-for-als/
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ssAAV9-DAOのクモ膜下腔内投与はモデルマウスの生存期間を延長する
▽ALSにおいては、DAO(D-amino acid oxidase)発現減少による、Dセリンの蓄積が、グルタミン酸NMDA受容体を介した細胞毒性につながるとの病態仮説があります。

▽今回、研究者らは、DAOをエンコードした1本鎖AAVベクター9(ssAAV9)をSOD1変異ALSモデルマウスのクモ膜下腔内に投与し、治療的効果を検証しました

▽その結果、脊髄運動神経細胞喪失の減少、グリア活性化の減少および生存期間の延長効果が観察されました。これらの効果は、NF-κBの発現減少とAktリン酸化の回復によるものと考えられました

▽以上の結果は、ssAAV-DAO投与が治療的に有望な可能性があることを示唆するものです

(この研究は、中国、Second Hospital of Hebei Medical UniversityのWangらにより報告され、平成28年12月26日付のNeurochemical research誌に掲載されました)
IGF1の自己相補型AAVベクターによる筋注はSOD1変異ALSモデルマウスの生存期間を延長する

▽自己相補型AAVベクター9(scAAV9)は中枢神経への遺伝子注入の効率が良好であることがしられています。

▽今回、研究者らは、ヒトIGF1(insulin-like growth factor 1)をエンコードしたscAAV9をSOD1変異ALSモデルマウスに筋注し、治療的効果を検証しました

▽その結果、腰髄での運動神経細胞喪失の有意な減少と、生存期間の延長が確認されました。またDAO(D-amino acid oxidase)の発現増加がみられ、アポトーシスからの保護作用が示唆されました

▽以上の結果は、神経栄養因子による遺伝子治療が、治療的に有望である可能性を示唆するものです

(この研究は、中国、The Second Hospital of Hebei Medical UniversityのLinらにより報告され、平成28年12月19日付のMolecular Neurobiology誌に掲載されました)
アデノ随伴ウイルスベクター(AAV9)によるSOD1変異ALSモデルマウスの治療
第27回国際ALS/MNDシンポジウム抄録2

・イギリス、The University of SheffieldのIannittiらによる報告です

▽家族性ALSの20%がSOD1変異に起因するといわれています。SOD1変異による毒性獲得が病態機序となるため、変異SOD1蛋白質発現を抑制することは治療的効果を有する可能性があります

▽今回研究者らは、SOD1変異ALSモデルマウスに対して、アデノ随伴ウイルス9(AAV9)をベクターとしてショートヘアピンRNAを注入し、変異SOD1蛋白質の発現を抑制することによる治療的効果を観察しました

▽生後1日目にウイルスベクターを脳槽経由で注入したモデルマウスは67日間の生存期間延長効果がみられました。現在も実験は継続中であり、最長241日間の生存期間が得られているとのことです。

▽以上の結果は、アデノウイルス随伴ベクターによる遺伝子治療が家族性ALSに対して有効である可能性を示唆するものです

引用元
http://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.1080/21678421.2016.1232064?needAccess=true
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