ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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AAV10-U7による遺伝子治療によりモデルマウスの生存期間延長
▽SOD1変異家族性ALSに対する治療的アプローチとして有望な方法は、変異SOD1遺伝子発現を抑制することです

▽今回、研究者らは、SOD1変異ALSモデルマウスにおいて、持続的に変異SOD1遺伝子の発現を抑制する新規手法を開発しました

▽この手法は、アデノ随伴ウイルス血清型rh10(AAV10)を遺伝子ベクターをして用い、修正型U7核内低分子RNAを用いて、SOD1遺伝子エクソン2に対するアンチセンス配列を注入し、エクソンスキッピングを誘導するものです。

▽この手法により、モデルマウスの生存期間延長効果が観察されました(生下時に注入した場合92%、生後50日齢では58%)。今後の治療的応用が期待されます

(この研究は、フランス、Sorbonne UniversitésのBiferiらにより報告され、平成29年6月26日付のMolecular Therapy誌に掲載されました)
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AveXis社がSOD1変異ALSに対する遺伝子治療を開発中
・ALS RESEARCH FORUMの6月13日付記事からです

▽AveXis社はSOD1変異ALSに対する遺伝子治療の実現に一歩近づきました

▽同社は、アデノ随伴ウイルス(AAV9)を改変した運搬体を遺伝子ベクターとした遺伝子治療を開発中です

▽中枢神経と筋肉において変異SOD1遺伝子の発現を抑制することにより、治療的な有効性が期待されています。AAV9は血液脳関門の透過性が良好であり、中枢神経疾患の遺伝子治療に有用なベクターとなりえます

▽現在研究グループはC9orf72遺伝子変異ALSに対する遺伝子治療法も開発中です

・引用元
http://www.alsresearchforum.org/gene-therapy-biotech-avexis-targets-als/
ALSモデルマウスにおいてDOK7遺伝子治療が生存期間を延長
▽ALSにおいては、運動神経細胞の変性は、最初に神経筋接合部の運動神経末端において明らかになります。この部位は運動神経と筋肉とをつなぐコリン作動性シナプスです。

▽その後、変性はより近位部に進展します。そのため、神経筋接合部が治療対象となりうることが示唆されます。

▽これまでに研究者らは、Dok-7蛋白質を介した、筋肉に特異的なリン酸化酵素であるMuSKの活性化が神経筋接合部形成に不可欠であることを報告して来ました

▽今回、研究者らは、SOD1変異ALSモデルマウスを用いて、DOK7遺伝子をエンコードするアデノ随伴ウイルスベクターを用いて、治療的効果を検証しました

▽その結果、DOK7遺伝子導入が、ALSモデルマウスの生存期間を延長し、治療的効果を有することが判明しました

(この研究は、東京大学のMiyoshiらにより報告され、平成29年5月10日付のEMBO molecular medicine誌に掲載されました)
アデノウイルスベクターによるVEGFとANG注入により脊髄損傷モデルマウスが回復
▽ALS動物モデルにおける実験、およびALS患者に対する予備的な臨床試験においてアデノウイルスベクターによるVEGF(vascular endothelial growth factor )およびANG(angiogenin)注入が病態進行遅延効果を有する可能性が報告されています

▽今回、研究者らは、脊髄損傷モデルラットにおいて、アデノウイルスベクターによりVEGFおよびANGを脊髄内に注入し、治療的効果を検討しました

▽その結果、脊髄損傷後30日後において、アデノウイルスベクター投与群は、アストロサイトの活性に関与するS100βが、対象群と比較して、2倍増加しており、運動機能についても36%高い改善を示しました

▽以上の結果は、アデノウイルスベクターによるVEGFおよびANG注入が、脊髄損傷後の回復促進作用を有する可能性を示唆するものです

(この研究は、ロシア、Kazan State Medical UniversityのPovyshevaらにより報告され、平成29年4月28日付のJournal of neurosurgery. Spine誌に掲載されました)
ALS類似症状を呈する犬の治療の応用可能性
・ALS NEWS TODAYの4月10日付記事からです

▽ALS治療法として期待されている新規遺伝子治療法がALS類似症状を呈するイヌで試験されています

▽SOD1変異を有するイヌでは、進行性の運動神経細胞変性と筋萎縮がみられます。

▽今回、研究者らは、アデノウイルスベクターを髄液中に注入し、変異遺伝子の発現を抑制するDNA分子を注入する治療法の試験をイヌで開始しました。

▽このアデノウイルスは、感冒を引き起こすアデノウイルスに類似しており、中枢神経への移行性が良好です。

▽2016年12月に4頭のイヌに対してこの治療法が適応開始されており、現在のところ安全性が確認されています。有効性についての評価はまだ時期尚早とのことです

▽イヌでの試験が成功すれば、ヒトでの臨床試験に移行したいとしています

引用元
https://alsnewstoday.com/2017/04/10/treating-dogs-with-paralytic-disease-may-lead-to-advances-in-new-als-drug/
Voyager社の家族性ALSに対する遺伝子治療の進展
・ALS NEWS TODAYの4月6日付記事からです

▽Voyager社が開発中のSOD1変異家族性ALSに対する治療薬候補であるVY-SOD1が前臨床試験段階に入りました

▽家族性ALSの約20%を占めるといわれているSOD1変異ALSですが、Voyager社はアデノ随伴ウイルスベクターを用いて、SOD1遺伝子発現を抑制するmicro RNAを注入する方法での治療法を開発しています。

▽今後2年以内に前臨床試験段階を終えて、臨床試験を開始したいとしています

引用元
https://alsnewstoday.com/
SOD1変異ALSモデルラットへのウイルスベクターによるGDNF注入
▽モデル動物の中枢神経に対して神経成長因子を注入し、治療的効果がみられたことが報告されています。特にグリア細胞由来神経栄養因子(GDNF)はALSやParkinson病モデル動物において、いくつかの報告があります。

▽今回、研究者らはアデノ随伴ウイルスベクター9型を用いて、SOD1変異ALSモデルラットにGDNF遺伝子を注入し、治療的効果を検証しました

▽その結果、機能的には軽度の改善効果を認めました。生存期間延長効果は明らかではありませんでした。

▽さらに、GDNF注入ラットでは、体重増加が緩徐であり、活動性も減少がみられました。

▽以上の結果は、ALSに対するGDNF注入が、利益のみならず、副作用をもたらす可能性があり、注意を要する可能性を示唆するものです

(この研究は、アメリカ、Cedars-Sinai Medical CenterのThomsenらにより報告され、平成29年3月9日付のGene Therapy誌に掲載されました)
AAV9-IGF1はVEGFの発現亢進によりモデル細胞をアポトーシスから保護する
▽これまでに研究者らはIGF-1をエンコードしたアデノ随伴ウイルス9型(AAV9)を用いて、SOD1変異ALSモデルマウスにおいて治療的効果がみられることを報告しています

▽今回、研究者らはヒトIGF-1をエンコードしたAAV9を、TDP-25モデル細胞に注入し、分子機構について調べました

▽その結果、IGF-1はAkt経路を介して神経保護作用を発揮することがわかりました。またIGF-1の細胞保護作用はVEGF( vascular endothelial growth factor)と関連していることが示唆されました

▽AAV9-IGF1を用いた臨床試験の実施が期待されます

(この研究は、中国、The Second Hospital of Hebei Medical UniversityのLiらにより報告され、平成29年1月17日付のNeuroscience Letter誌に掲載されました)
ペンシルベニア州立大学でALSに対する新規遺伝子治療立ち上げ
・ALS NEWS TODAYの1月11日付記事からです

▽ペンシルベニア州立大学において、ALSに対する遺伝子編集技術を用いた遺伝子治療プログラムが立ち上げられました

▽この治療戦略は、脊髄性筋萎縮症に対する治療戦略に基づいており、ベクターを用いて中枢神経に遺伝子を注入する技法をもちいるものです

▽これまでに脊髄性筋萎縮症に対する治療として、臨床試験において、非変異型のSMA遺伝子を注入することにより、3歳以上の幼児も含めて、全員が運動神経機能の回復に成功しています。

▽ALSとSMAの原因遺伝子は異なりますが、同様の技術がALS治療に対しても有望ではないかと期待されています

▽まずはC9orf72遺伝子変異家族性ALSが対象となり、同時に、遺伝子編集技術を用いて神経栄養因子を発現させる治療戦略も導入し、さらに多くのタイプのALSに対しても治療法を開発したいとしています。

引用元
https://alsnewstoday.com/2017/01/11/university-of-pennsylvania-launches-program-to-study-gene-therapies-genome-editing-for-als/
ssAAV9-DAOのクモ膜下腔内投与はモデルマウスの生存期間を延長する
▽ALSにおいては、DAO(D-amino acid oxidase)発現減少による、Dセリンの蓄積が、グルタミン酸NMDA受容体を介した細胞毒性につながるとの病態仮説があります。

▽今回、研究者らは、DAOをエンコードした1本鎖AAVベクター9(ssAAV9)をSOD1変異ALSモデルマウスのクモ膜下腔内に投与し、治療的効果を検証しました

▽その結果、脊髄運動神経細胞喪失の減少、グリア活性化の減少および生存期間の延長効果が観察されました。これらの効果は、NF-κBの発現減少とAktリン酸化の回復によるものと考えられました

▽以上の結果は、ssAAV-DAO投与が治療的に有望な可能性があることを示唆するものです

(この研究は、中国、Second Hospital of Hebei Medical UniversityのWangらにより報告され、平成28年12月26日付のNeurochemical research誌に掲載されました)
IGF1の自己相補型AAVベクターによる筋注はSOD1変異ALSモデルマウスの生存期間を延長する

▽自己相補型AAVベクター9(scAAV9)は中枢神経への遺伝子注入の効率が良好であることがしられています。

▽今回、研究者らは、ヒトIGF1(insulin-like growth factor 1)をエンコードしたscAAV9をSOD1変異ALSモデルマウスに筋注し、治療的効果を検証しました

▽その結果、腰髄での運動神経細胞喪失の有意な減少と、生存期間の延長が確認されました。またDAO(D-amino acid oxidase)の発現増加がみられ、アポトーシスからの保護作用が示唆されました

▽以上の結果は、神経栄養因子による遺伝子治療が、治療的に有望である可能性を示唆するものです

(この研究は、中国、The Second Hospital of Hebei Medical UniversityのLinらにより報告され、平成28年12月19日付のMolecular Neurobiology誌に掲載されました)
アデノ随伴ウイルスベクター(AAV9)によるSOD1変異ALSモデルマウスの治療
第27回国際ALS/MNDシンポジウム抄録2

・イギリス、The University of SheffieldのIannittiらによる報告です

▽家族性ALSの20%がSOD1変異に起因するといわれています。SOD1変異による毒性獲得が病態機序となるため、変異SOD1蛋白質発現を抑制することは治療的効果を有する可能性があります

▽今回研究者らは、SOD1変異ALSモデルマウスに対して、アデノ随伴ウイルス9(AAV9)をベクターとしてショートヘアピンRNAを注入し、変異SOD1蛋白質の発現を抑制することによる治療的効果を観察しました

▽生後1日目にウイルスベクターを脳槽経由で注入したモデルマウスは67日間の生存期間延長効果がみられました。現在も実験は継続中であり、最長241日間の生存期間が得られているとのことです。

▽以上の結果は、アデノウイルス随伴ベクターによる遺伝子治療が家族性ALSに対して有効である可能性を示唆するものです

引用元
http://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.1080/21678421.2016.1232064?needAccess=true
アメリカALS協会がマサチューセッツ医科大学の遺伝子治療研究に約2億円の資金供与
・ALS NEWS TODAYの11月16日付記事からです

▽アメリカALS協会は、マサチューセッツ医科大学での研究を支援する、ALS ONE-Massachusettsパートナーシップに対して200万ドルの資金供与を決定しました

▽この資金供与は、変異C9orf72遺伝子の有害産物である、有毒なRNAや蛋白質の生成を阻害するための遺伝子治療開発に対して行われます。

▽遺伝子治療の戦略としては、変異C9orf72遺伝子発現を抑制するためのRNAをウイルスベクターで注入する方法や、CRISPR/Cas9ゲノム編集技術を用いて、変異遺伝子を除去する方法などが考えられています

▽この研究の進展により、根本治療につながることが期待されています

引用元
https://alsnewstoday.com/2016/11/16/als-association-grant-boosts-als-one-aids-gene-therapy-research-at-umass-medical-school
VM Biopharma社の遺伝子治療薬がFDAによりfast track指定
・ALS NEWS TODAYの5月18日付記事からです

▽FDAはVM Biopharma社のALS治療薬候補であるVM202に対してFast Track指定を行いました。VM202は現在第1/2相臨床試験を実施中であり、今年中に結果を公表したいとしています

▽Fast Track指定を受けることにより、承認過程の迅速化が期待できます。VM202はHGFをコードするプラスミドDNAであり、神経栄養因子として神経保護作用を発揮し、治療的効果が期待されています

引用元
https://alsnewstoday.com/2016/05/18/vm-biopharma-announces-fda-fast-track-designation-granted-for-investigational-gene-therapy-vm202-for-patients-with-amyotrophic-lateral-sclerosis-als
AAVによる人工マイクロRNAの注入がALSモデルマウスの生存期間を延長
▽家族性ALSの20%がSOD1遺伝子変異に起因するといわれています。これまでSOD1変異モデルマウスにおける実験において、変異SOD1蛋白質の発現量を減少させることが、治療的に有効であることが報告されてきました。

▽今回、研究者らはALSモデルマウスにおいて効率的なアデノ随伴ウイルスベクター(AAV)を用いたマイクロRNA遺伝子注入による治療法を開発しました。

▽ヒトSOD1遺伝子RNAに対する人工マイクロRNAをコードするAAV9ベクターが、新生児期のSOD1変異モデルマウスの髄腔内に単回投与されました

▽その結果、モデルマウスの生存期間は50%延長し、後肢麻痺の遅延効果が観察されました。また上位および下位運動神経細胞において変異ヒトSOD1 mRNAの減少が観察され、組織学的にも病態改善効果が観察されました。

▽以上の結果は、AAV9による遺伝子治療が、SOD1変異ALSに対して有効であることを示唆しており、今後の臨床試験開始が期待されます

(この研究はアメリカ、University of Massachusetts Medical SchoolのStoicaらにより報告され、平成28年2月18日付のAnnal of Neurology誌に掲載されました)

脳内運動神経細胞に選択的に遺伝子を運搬する方法を発見
・2月2日付ALS NEWS TODAYの記事からです

▽研究者らは初めてALSモデルマウスにおいて、脳内の運動神経細胞に選択的に遺伝子を導入することに成功しました。ALSにおける遺伝子治療の発展において重要な一歩といえます

▽Nature Gene Therapy誌に掲載された報告によると、研究者らは7種類の異なるアデノ随伴ウイルスベクターを調べました。その結果AAV2-2型が他のベクターと比較して効率的に運動神経細胞に遺伝子を運搬することができることがわかりました

▽蛍光標識した遺伝子をこのウイルスで導入したところ、ALSモデルマウスの運動神経細胞に特異的に遺伝子導入が成功したことが確認されました。遺伝子が導入された細胞の70%が上位運動神経細胞でした。この選択性がないと、上位運動神経細胞への遺伝子導入率は1%程度になります。

▽今後、実際に治療的に機能する遺伝子を用いて、さらに研究を進めたいとしています

引用元
http://alsnewstoday.com/2016/02/02/genes-selectively-delivered-to-brain-motor-neurons-in-als-mouse-model/
AAVrh.10によるSOD1変異ALSモデルマウスに対する治療効果
・AAV9による脊髄性筋萎縮症の臨床試験が話題になっていましたが、ALSの基礎研究ではAAV9だけではなく、異なるAAVの血清型AAVrh.10を用いた遺伝子治療も研究されているようです

▽家族性ALSの20%、孤発性ALSの1-3%がSOD1遺伝子変異に起因すると考えられています。SOD1変異ALSモデルマウスにおいて、SOD1遺伝子の発現を抑制することにより治療的効果があることが確認されています。

▽これまでに研究者らは変異SOD1遺伝子の発現を抑制するショートヘアピンRNAを組み込んだアデノ随伴ウイルスベクター9(rAAV9)を用いて、SOD1変異ALSモデルマウスに適応し、治療的効果があることを確認しています。

▽今回、研究者らは人工的なマイクロRNA(miR-SOD1)を組み込んだアデノ随伴ウイルス(rAAVrh.10)を用いてモデルマウスでの治療的効果を検討しました

▽その結果、かなりの発症遅延効果と、生存期間延長効果、筋力保持効果などが確認されました。

▽以上の結果は、miR-SOD1とrAAVrh.10を用いた治療戦略が家族性ALSに対して有効である可能性を示唆するものであり、今後の発展が期待されます

(この研究は、アメリカ、University of Massachusetts Medical SchoolのBorelらにより報告され、平成27年12月29日付Human gene therapy誌に掲載されました)
引用元
http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/hum.2015.122
グルタミン酸再取り込み促進と酸化的ストレスを減弱させる遺伝子治療はALSモデルマウスの生存期間を延長させる
▽研究者らは、今回EAAT2、GDH2、NRF2などの遺伝子をコードするレンチウイルスを用いて、過剰興奮―酸化的ストレス系へ作用する多因子的遺伝子治療を行い、治療的効果を検証しました

▽これら遺伝子の導入により、細胞外グルタミン酸の作用減弱と抗酸化作用の増強が期待されます。これら遺伝子は別々に導入しても治療的効果が観察されませんでしたが、同時に導入することによりALSモデルマウスの生存期間を延長させる効果が観察されました

▽今回の結果は、これら多因子的な遺伝子の導入治療が、今後ALSの治療法開発において画期的な戦略になる可能性を示唆するものです。

引用元
http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs12031-015-0695-2
家族性ALSに対するAAV治療
・ALS FORUMの11月13日付記事からです

▽ALS治療薬などを開発中のVoyager Therapeutics社が上場し、数百万ドルの資金調達を行いました。

▽Voyager社は、アデノ随伴ウイルスベクターを用い、SOD1変異家族性ALSに対する治療法開発に取り組んでいます

▽アデノ随伴ウイルスベクターは、免疫反応が少ない点と、脳内の広い範囲において注入した遺伝子を発現させることが可能である点で優れています

▽Voyager社は、変異SOD1遺伝子の発現を阻害するマイクロRNAを組み込んだアデノ随伴ウイルスベクターを用いてSOD1変異ALSに対する治療法を開発しています。

▽AAVを用いたALS治療については、Isis製薬がSOD1変異ALSに対する治療法を開発中のほか、日本の遺伝子治療研究所でも孤発性ALSに対する治療法を開発中です

▽Voyager社は早ければ2017年にもSOD1変異ALSに対する臨床試験を開始したいとしています

引用元
http://www.researchals.org/page/news/drug_news/15124
遺伝子治療に新手法
・初代管理人のalexkazuさんよりご提供いただいた話題です。

・遺伝子治療に新手法が開発されました。組織に神経栄養因子などの発現をもたらすことができることから、ALSに対しても応用可能な技術となることが期待されます。

・詳細は、こちらの記事をご参照ください

・alexkazuさん、ありがとうございました。
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