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ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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移植骨髄由来M2型ミクログリアによるALSモデルマウスの症状改善
▽研究者らは、90日齢の発症後SOD1変異ALSモデルマウスに対して、9.0グレイの全身照射を行い、緑色蛍光遺伝子を組み込んだC57BL/6j系統マウス由来の骨髄細胞移植を行い、治療的効果を検証しました。

▽その結果、移植後に麻痺のない生存期間が100日から250日以上に延長しました。移植後マウスでは保護型(M2)ミクログリアが脊髄前角運動神経細胞周囲にみられ、血液脳関門機能の回復が観察されました。

▽以上の結果は、全身照射後に移植された健常マウス由来の骨髄中のM2型ミクログリアがSOD1変異ALSモデルマウスの生存期間を延長する効果がある可能性を示唆するものであり、今後の研究の進展が期待されます

(この研究はアメリカ、 UPMC Hillman Cancer CenterのEpperlyらにより報告され、2019年5-6月号のIn Vivo誌に掲載されました)

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臨床グレードのヒト神経幹細胞移植はSOD1変異ALSモデルラットの生存期間を延長する
▽幹細胞移植はALSの治療法として精力的に研究されています。しかしながら、幹細胞がどのようなメカニズムで治療的効果を発揮しうるかはよくわかっていません。

▽今回、研究者らは、臨床グレード(移植用の質の高い)のヒト神経幹細胞を用いて治療的効果を検証しました

▽発症時期のSOD1変異ALSモデルラットの腰髄前角部の両側にヒト神経幹細胞が移植されました。移植後15日間は免疫抑制剤が使用されました。

▽移植された幹細胞は分化し遊走がみられました。移植されたラットは体重減少の遅延、運動機能の保持がみられ、移植後40日目において腰髄前角部においてより高密度の運動神経細胞と、より少ない活性化アストロサイトおよび活性化ミクログリアが観察されました。

▽多様な病態が関与するALSなどの疾患に対しては、複合的な治療的アプローチが有用な可能性があります

(この研究は、イタリア、University of Milano-BicoccaのZalfaらにより報告され、2019年4月25日付のCell Death Dis. 誌に掲載されました)
ALSモデルマウスに対するヒト内皮前駆細胞移植は血液脊髄関門を修復することで治療的効果をもたらす
▽ALSにおいては主として内皮細胞の変化により血液脊髄関門が障害されていることが報告されています。

▽損傷を受けた内皮細胞を細胞移植により置換することは関門を修復するための治療戦略となりえます。

▽最近、研究者らはヒト骨髄CD34+細胞を経静脈的に発症後のALSモデルマウスに投与することにより、血液脊髄関門の障害が修復され、病態進行遅延効果をもたらすことを報告しました。しかしながらその治療的効果は限定的でした

▽今回、研究者らは特定の系統の造血細胞がより有効に作用するのではないかとの仮説の下で、ヒト骨髄由来内皮前駆細胞移植の有効性を検証しました

▽SOD1変異ALSモデルマウスにヒト内皮前駆細胞を移植したところ、脊髄および脳皮質の白質/灰白質の毛細血管の広い範囲に生着し、毛細血管微細構造を回復し、脊髄実質へのエバンスブルー漏出を減少させました。また血管壁を取り巻くアストロサイトのエンドフィート構造を回復し、脊髄運動神経細胞の生存期間延長をもたらしました。

▽以上の結果は、ヒト内皮前駆細胞移植が血液脊髄関門を回復し、異常な免疫系細胞の侵入を阻害し、運動神経細胞の保持に寄与する可能性を示唆するものです。

(この研究は、アメリカ、University of South FloridaのGarbuzova-Davisらにより報告され、平成31年3月27日付のScientific Reports誌に掲載されました)
ヒト間葉系幹細胞のクモ膜下腔移植および筋注の併用はALSモデルラットにおいてネクロプトーシスを減少させる
▽ALS治療においてヒト間葉系幹細胞移植が注目されています。

▽今回研究者らはSOD1変異モデルラットを用いて、ヒト間葉系幹細胞の投与経路による違いを検証しました

▽ヒト間葉系幹細胞のクモ膜下腔注入ないしヒト間葉系幹細胞馴化培地のクモ膜下腔注入ないしヒト間葉系幹細胞筋注ないしクモ膜下腔注入と筋注の併用の4つの投与経路が検証されました

▽また、3つの主要な細胞死経路(ネクロプトーシス、アポトーシスないし自食)に対する影響も調べられました

▽全ての投与方法において、モデルラットの生存期間延長効果がみられました。さらに、筋注とクモ膜下腔投与の併用群においては、運動神経細胞の生存期間延長効果、神経筋接合部の機能保持、ネクロプトーシス関連蛋白質の減少、アポトーシス関連蛋白質(cl-casp9)の減少、自食関連蛋白質(beclin 1)などが観察されました

▽以上の結果は、ヒト間葉系幹細胞のクモ膜下腔注入および筋注投与の併用がアポトーシスや自食を抑制するのみならず、ネクロプトーシスも抑制し、治療的効果をもたらすことを示唆しており、今後の臨床応用において考慮すべき結果となります

(この結果は、チェコ、Czech Academy of ScienceのRehorovaらにより報告され、平成31年2月25日付のStem cells translational medicine誌に掲載されました)
ALSモデルマウスに対する骨髄単核球移植
▽今回研究者らはSOD1変異ALSモデルマウスを用いて、骨髄単核球移植の有効性について、複数の投与経路により検討しました

▽骨髄単核球は健常マウスから採取され、経静脈的投与、ないし筋注投与、ないし経静脈および筋注投与の併用の3通りの方法で投与されました

▽その結果、経静脈投与および筋注投与単独では治療的効果はみられませんでした。しかし経静脈および筋注投与を併用した場合、進行遅延効果が観察されました

▽投与経路を併用した場合、脊髄ミクログリア細胞の減少と、神経筋接合部の保持が観察されました。運動神経細胞喪失は防ぐことができませんでした。

▽以上の結果は、ALSに対する細胞移植治療を考慮する際に、複数の投与経路を検討するほうが望ましい可能性があることを示唆するものであり、今後の臨床試験での検証が期待されます

(この研究はブラジル、Universidade Federal do Rio de JaneiroのGubertらにより報告され、平成31年2月5日付のBrain Research誌に掲載されました)
SIRION Biotech社とDenali社がALS治療に有用な新たなAAVベクターを開発
・ALS NEWS TODAYの1月28日付記事からです

▽SIRON Biotech社とDenali Therapeutics社がALSなど神経変性疾患の治療に用いるための新たなアデノ随伴ウイルスベクターの開発のため提携することを公表しました

▽両社は、アデノ随伴ウイルスベクターのカプシド(ベクターの殻)のライブラリーのスクリーニングや加工を通じて、より特異的かつ効率的に中枢神経に遺伝子を送り込むことができるウイルスベクターを開発したいとしています

引用元
https://alsnewstoday.com/2019/01/28/sirion-biotech-denali-therapeutics-sign-licensing-agreement-aav-gene-therapies-als/
新たなヒト神経幹細胞生成技術によりラットの脊髄再生に成功
・ALS NEWS TODAYの9月17日付記事からです

▽カリフォルニア大学の研究者らがNature Medicine誌に公表した研究結果によると、新規手法により作成したヒト神経管細胞を用いて、脊髄損傷ラットモデルにおいて脊髄を再生させることに成功したとのことです。

▽脊髄神経幹細胞は、損傷を受けた脊髄において、神経回路を再構築し、再生させることのできる能力を有することが知られていました。しかしながら脊髄神経幹細胞を試験管内での作成することには成功していませんでした。

▽今回、研究者らはヒトiPS細胞を用いて脊髄神経幹細胞を大量に作成することに成功しました。今回の技法の新規な点は、通常であれば増殖が停止する神経幹細胞を、分化増殖能を維持したまま生成することに成功した点です。

▽今後安全性などの確認が必要ですが、この技法を用いることにより、ALSなどの神経変性疾患への治療的応用が実現することが期待されています。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/09/17/new-method-create-neural-stem-cells-can-regenerate-rat-spines/
孤発性ALS由来iPS細胞による治療ターゲットの探索
・慶應義塾大学からの報告です

▽孤発性ALS患者由来iPS細胞を用いることで、患者の遺伝的情報を完全に保持した細胞モデルを構築することが可能となります。

▽これまでに研究者らは孤発性ALS患者由来サンプルを用いて、試験管内において多くのALSのiPS細胞モデルを構築してきました

▽これらのモデルは神経変性や異常蛋白質の凝集パターン、細胞死メカニズムや病態発症などの時期において、多様な表現型の違いを示しています。研究者らはこれらのモデルの表現型の多様性を細分類するシステムを構築しました。

▽このシステムを用いて、これまでに探索された治療薬候補の中から、病態改善効果を有する化合物を探索し、ropiniroleが候補として同定されました。孤発性ALSの共通した病態の探索に、このシステムが活用されることが期待されます。

(この研究は慶應義塾大学のFujimoriらにより報告され、平成30年8月20日付のNature Medicine誌に公表されました)

再生医療の進展
・かきのたねさんよりご提供いただいた話題です

・京都府立医大の研究チームが、脂肪組織より採取した自家幹細胞移植によりALS患者の病態が改善したことを元に、他の神経変性疾患に対して同様の治療法を適応する研究を開始するとのことです。
引用元
https://www.ytv.co.jp/press/kansai/12835.html

・ALSへの適応についての今後が気になりますが、同様の治療戦略による臨床試験はMayoクリニックなどでも行われているところであり(http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-1356.html)、有望な結果が期待されます。

・かきのたねさん、ありがとうございました
Kadimastem社の新規幹細胞試験
・ALS NEWS TODAYの6月11日付記事からです。

▽こちらの記事(http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-1517.html)にてご紹介した、基礎実験における胎児幹細胞由来アストロサイト(AstroRx)移植の有効性ですが、ヒトを対象とした第1/2a試験が募集中であることが記事になっていました。

▽同社は質の高いアストロサイトを大量に生産する技術を開発しており、分化誘導した健常なアストロサイトが神経保護作用を有することを確認しました。

▽イスラエルにおいて行われている第1/2a相試験では21名を対象に11ヶ月間で評価される予定となっています

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/06/11/als-trial-recruiting-test-astrorx-potential-stem-cell-therapy/
モデル動物に対するヒト胎児幹細胞由来アストロサイト移植の安全性と有効性
▽ALSの病態には機能異常を呈したアストロサイトが関与していることが報告されています。研究者らは正常なアストロサイト移植が病態にどのような影響を与えるかをモデルマウスをもちいて検証しました

▽研究者らは、ヒト胎児幹細胞からアストロサイトを分化誘導し、モデルマウスのクモ膜下腔に移植しました。

▽アストロサイトは試験内においては、様々な神経栄養因子を分泌することが確認されました。アストロサイトを移植されたSOD1変異ALSモデルマウスおよびラットにおいては発症遅延効果と運動機能の改善がみられました。移植されたアストロサイトは安全に長期間生着することが確認されました。

▽以上の結果は、幹細胞由来アストロサイトの移植がALSの治療戦略として有望な可能性を示唆するものです

(この研究は、イスラエル、Weizmann Science ParkのIzraelらにより報告され、平成30年6月6日付のStem cell research and therapy誌に掲載されました)
iPS細胞による最近の成果
・はまじさんよりご提供いただいた話題です

・京都大学iPS細胞研究所(CiRA)の山中教授の講演についての記事が日本医事新報社のホームページに掲載されていました
引用元
http://www.jmedj.co.jp/journal/paper/detail.php?id=9940

・それによると、CiRAと武田薬品工業の共同プログラム「T-CiRA」において、ALSの治療薬開発が行われており、30以上の化合物が運動死を抑える効果がありそうだとのことです

・今後の研究成果が期待されます。

・はまじさん、ありがとうございました
自家制御性T細胞静注の第1相試験
▽孤発性ALS患者3名を対象とした自家制御性T細胞静注の第1相試験の結果が報告されました

▽患者由来の白血球から制御性T細胞が分離培養され、発症早期に2ヶ月間で4回、進行期に4ヶ月間で4回静注にて注入されました。同時にインターロイキンー2も試験期間中、週に3回の頻度で皮下注が行われました

▽その結果、自家制御性T細胞移植は安全であり、病態進行を遅延させる効果を有する可能性を示唆する結果が得られました。制御性T細胞の抑制性機能の大きさと病態進行遅延効果との関連がある可能性を示唆する結果もえられました。

▽今後さらに大規模な臨床試験での検証が期待されます

(この研究は、アメリカ、 Houston Methodist Hospital Research InstituteのThonhoffらにより報告され、平成30年5月18日付のNeuroimmunology and neuroinflammation誌に掲載されました)
ALSモデルマウスに対するアデノ随伴ウイルスベクターによるVEGF注入
▽今回研究者らは、ALSモデルマウスに対してアデノ随伴ウイルスベクターにより神経栄養因子であるVEGFを注入し治療的効果を検証しました

▽60日齢のモデルマウスに対して、クモ膜下腔内にscAAV9-VEGFを注入したところ、生存期間の延長効果を認めました

▽また、ミクログリア数の減少や神経炎症反応の減弱効果を認めました。また末梢神経へのマクロファージの侵入も減少しました。

▽以上の結果は、中枢神経に対するVEGF注入が抗炎症効果を有し、ALSモデルマウスに対して治療的効果を有することを示唆しています

(この研究は中国、The Second Hospital of Hebei Medical UniversityのWangらにより報告され、平成30年5月8日付のBrain Research Bulletin誌に掲載されました)
同系ないし同種異系iPS細胞由来神経前駆細胞移植の実現可能性
▽iPS細胞由来の自家細胞移植は将来的に各種疾患に対する治療選択肢として有望視されています。同種移植では免疫抑制剤が不要であることが利点となりますが、近年、未分化iPS細胞移植後の予期しない免疫拒絶反応の存在が指摘されています。

▽今回研究者らは、iPS細胞由来の神経前駆細胞をミニブタの脊髄内に移植して、免疫抑制剤を用いずに生着するかどうかを調べました

▽その結果、同系移植した神経前駆細胞は生着し、神経細胞やグリア細胞に分化し長期生存することが確認されました。また一時的に免疫抑制を行った同種異系移植でも生着することが確認されました

▽以上の結果は、iPS細胞由来の神経前駆細胞移植が将来的にALSなどの神経変性疾患に対する治療法として有望な可能性を示唆するものです

(この研究はアメリカ、 University of CaliforniaのStrnadelらにより報告され、平成30年5月9日付のScience translational medicine誌に掲載されました)
ヒト多能性幹細胞から運動神経細胞へのpiggyBacベクターを用いた直接的分化
▽ヒト多能性幹細胞は試験管内における疾患のモデル作成のため広く用いられています。特定の細胞に分化誘導することは疾患の病態を研究する上で重要な課題です

▽運動神経病においては、運動神経細胞のモデルを作成することが重要となります。今回研究者らは迅速かつ効率的にヒトiPS細胞から運動神経細胞を分化誘導させることに成功しました

▽特にALSにおいて脆弱な運動神経細胞のサブタイプ(branchiomotor、viseral motorサブタイプ)を作成することに成功しました。

▽この方法はpiggyBac トランスポゾンを用いてNgn2、Isl1、NIPを活性化することで実現しました。今後iPS細胞を用いたALSの病態研究が促進することが期待されます

(この研究は、イタリア、Istituto Italiano di TecnologiaのDe Santisらにより報告され、平成30年4月27日付のStem Cell Research誌に掲載されました)
iPS細胞由来神経前駆細胞移植によるGDNF発現誘導
▽幹細胞移植により中枢神経において神経栄養因子発現を誘導することは血液脳関門を突破するための有望な方法の1つです。

▽グリア細胞由来神経栄養因子(GDNF)はALSに対する臨床試験において治療選択肢として期待されています。しかしながら持続的なGDNF供給は至適用量を超える可能性や副作用の可能性があります。そこで今回、研究者らはドキシサイクリン誘導性のベクターを開発し、GDNF発現を制御し、中枢神経での発現制御が可能かどうかを検証しました

▽iPS細胞由来神経前駆細胞にベクターを注入し、マウス中枢神経に移植されました。その結果、ドキシサイクリンにより成体内での可逆的なGDNF発現制御が可能であることが確認されました

▽以上の結果は、遺伝子治療と幹細胞治療を組み合わせることにより、効果的に移植細胞における蛋白質発現を制御することができる可能性を示唆するものです

(この研究は、アメリカ、Cedars-Sinai Medical CenterのAkhtarらにより報告され、平成30年4月23日付のStem Cell Reports誌に掲載されました)
GDNFを分泌するように加工された神経前駆細胞移植を用いた治療戦略
・ALS NEWS TODAYの5月17日付記事からです

▽Cedars-Sinai Medical Centerの研究者らがStem Cells誌に公表した研究によると、GDNFを分泌するように加工された神経前駆細胞をALSモデルラットの運動野に移植し、治療的効果が検証されました。

▽GDNFは神経栄養因子であり、運動神経細胞保護作用や神経筋接合部保護作用が期待されます。

▽その結果、移植によりモデルラットの生存期間は8%延長し、運動機能障害についても進行遅延がみられました。現在治療的効果を最適化するための基礎研究が進められており、同時に18名のALS患者を対象とした第1相試験が予定されています。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/05/17/engineered-neural-cells-delay-disease-extend-life-als-rat-model-study/
ALSに対する骨髄由来未成熟細胞の可能性
▽近年、神経栄養因子のALSに対する治療的可能性が注目されています。今回研究者らは骨髄由来の未成熟細胞(lineage-negative (Lin-) cells )の治療的可能性を検討しました。

▽自家骨髄由来細胞を髄液中に投与することにより、神経栄養因子の産生などが期待されます。このような手法はこれまで検討されていませんでした。

▽今回12名のALS患者由来の骨髄未成熟細胞が採取され、クモ膜下腔に投与されました。その結果、炎症性蛋白質の減少や、筋肉の炎症を示唆するmiRNAの減少などが観察されました

▽以上の結果は骨髄由来の未成熟細胞投与が抗炎症作用などを発揮し、ALSに対して治療的に有望な可能性を示唆するものです

(この研究は、ポーランド、Pomeranian Medical UniversityのSobusらにより報告され、平成30年4月27日付のInternational journal of molecular sciences誌に掲載されました)
ALSに対する幹細胞治療法開発のためMAGIQ社が設立
・ALS NEWS TODAYの4月26日付の記事からです

▽日本の合弁会社であるMAGiQ社がQ Thepareutics社とReprocell社の共同で設立されました。同社は神経変性疾患に対する幹細胞治療や遺伝子治療法の開発を目標としています

▽MAGiQ社はiPS細胞からグリア細胞の前駆細胞を作成し、臨床応用を目指しており、厚労省管轄の医薬品医療機器総合機構の承認を得て開発中です。

▽Q Therapeutics社は既にALS治療のための幹細胞を開発しており、日本のReprocell社の製造技術と協力することにより実用化が促進することが期待されます。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/04/26/magiq-aims-to-develop-stem-cell-therapies-for-als-other-cns-diseases/
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