ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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ERp57はSOD1変異ALSにおいて細胞保護的に作用する
▽SOD1変異は家族性ALSの約20%を占めるといわれています。これまでに研究者らは protein disulphide isomerase (PDIA1) が、SOD1変異細胞モデルにおける小胞体ストレスやアポトーシスなどから保護作用を有することを報告しています。

▽近年PDIA1およびPDIファミリーであるendoplasmic reticulum protein 57 (ERp57/PDIA)の変異がALSと関連することがわかりました。

▽今回、研究者らはERp57がSOD1変異ALS細胞モデルにおいて細胞保護作用を有するかどうかを検証しました。その結果、ERp57の過剰発現は細胞内封入体形成や小胞体ストレスを減少させ、細胞保護作用を有することを示唆する結果が得られました。

▽ERp57は孤発性ALS患者の脊髄において、TDP-43陽性封入体と同一部位に局在化していることがわかっており、ERp57が孤発性ALSにおいても蛋白質の折り畳み異常と関連している可能性を示唆するものです。

▽以上の結果は、ERp57が変異SOD1蛋白質による病態から保護的に機能しており、治療戦略として有望な可能性を示唆するものです

(この研究は、オーストラリア、Macquarie UniversityのParakhらにより報告され、平成30年2月1日付のHuman Molecular Genetics誌に掲載されました)
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細胞モデルにおけるトレハロースによるTDP-43蓄積減少はTFEBの活性化による
▽ALSにおいてはtranscriptional activator transcription factor EB (TFEB)の障害が報告されています。トレハロースはラパマイシン非依存性の自食活性化作用を有しており、神経保護作用を有すると考えられています。

▽今回研究者らは、細胞モデルを用いて、トレハロースのTDP-43排泄への影響を調べました。その結果、トレハロースは自食経路の活性化によりTDP-43蓄積を減少させることがわかりました。

▽このTDP-43蓄積の減少は、TFEBの活性化による自食経路の活性化を介することがわかりました。TFEBをターゲットとすることががALSの治療戦略として有望な可能性があります

(この研究は中国、Fudan UniversityのWangらにより報告され、平成30年1月30日付のNeurotoxicity research誌に掲載されました)
Neuraltus社がNP001の第2相試験の結果解析へ前進
・ALS NEWS TODAYの2月5日付記事からです

▽Neuraltus社は同社のALS治療薬候補のNP001の第2相試験において、最後の患者の診察が終了したことを報告しました。

▽この第2相試験は、ベースラインの炎症反応が高い患者が対象となっています。最初の試験では136名が対象となり、プラセボ対照で2種類の用量でNP001の有効性が検討されました

▽その結果、NP001は炎症マーカーを低下させ、安全性が確認されました。事後解析では炎症反応が高い患者群において治療反応性が良好であることを示唆する結果が得られました。そのため、Neuraltus社はベースラインの炎症反応が高い患者に絞って、第2相試験を実施してきました

▽NP001はマクロファージの活性を低下させ、神経炎症を抑制することで治療的効果が期待されています。2018年第1四半期にも最初の解析結果を公表したいとしています

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/02/05/neuraltus-signals-it-is-moving-into-analysis-stage-of-phase-2-trial-of-als-therapy/
Biogen社がKaryopharm社のALS治療薬候補を買収
・ALS NEWS TODAYの1月31日付記事からです

▽Biogen社はKaryopharm Therapeutics社の治療薬候補であるKPT-350を買収しました。

▽KPT-350は細胞核から細胞質への物質輸送を制御するXPO1蛋白質をターゲットとする物質であり、細胞核からの蛋白質の流出を阻害することにより、炎症阻害作用を発揮し治療的効果が期待されています

▽前臨床試験において、KPT-350は炎症抑制作用を発揮し、神経保護作用が確認されました。ALS以外の多発性硬化症などの神経変性疾患にも有効性が期待されています

▽Karyopharm社は対価として1000万ドルをBiogen社より受け取りました。今後実用化に向けて研究が促進することが期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/01/31/biogen-acquiring-therapy-that-karyopharm-developed-for-als-and-other-disorders/
Drp1/Fis1相互作用の抑制はALS進行遅延効果を有する
▽ALSの病態においてエネルギー産生異常と酸化的ストレスの存在が考えられていますが、これらに対する有効な治療的介入法の存在は知られていません。

▽ミトコンドリアの断片化などを伴うミトコンドリア機能異常は、Drp1の過剰活性化を介して生じることがしられています。

▽今回、研究者らはDrp1/Fis1相互作用を抑制することが、病態進行に影響を与えうるかどうかを検証しました

▽家族性ALS患者由来の線維芽細胞や、SOD1変異運動神経細胞培養モデルにおいて、ミトコンドリアの過剰な断片化と機能異常が観察されました

▽これら細胞モデルに対してDrp1/Fis1相互作用の選択的な阻害薬であるP110を投与すると、活性酸素の産生が有意に減少しました。またミトコンドリア機能と構造の改善がみられました

▽SOD1変異ALSモデルマウスにP110を投与したところ、運動機能改善と生存期間延長効果がみられました。以上の結果はP110がALSに対する治療薬候補となりうる可能性を示唆するものです

(この研究は、アメリカ、Stanford UniversityのJoshiらにより報告され、平成30年1月15日付のEMBO molecular medicine誌に掲載されました)
ナノクルクミンのALSに対する安全性と有効性
▽ナノクルクミンは抗炎症作用、抗酸化作用があり、ALSに対する有効性が期待されています。今回研究者らはALSに対するリルゾール併用下ナノクルクミンの安全性、有効性についてのプラセボ対照二重盲検試験を行いました。

▽試験期間は12ヶ月で行われ、ナノクルクミン80mg群27名、プラセボ群27名の計54名の患者がエントリーしました。主要なアウトカムは人工呼吸導入ないし死亡とされました

▽12ヵ月後において、アウトカムに該当するイベントはナノクルクミン群1名、プラセボ群6名で観察されました。生存解析では有意にナノクルクミン群が良好な結果となりました。その他の尺度では有意差を認めませんでした。

▽以上の結果は、ナノクルクミンがリルゾール併用下において安全であり、予後を改善する効果を有する可能性を示唆するものであり、今後大規模な試験での検証が期待されます

(この研究は、イラン、Tehran University of Medical SciencesのAhmadiらにより報告され、平成30年1月19日付のNeurotherapeutics誌に掲載されました)
急速進行型SOD1変異ALSに対するarimoclomolの安全性と有効性
▽arimoclomolは熱ショック蛋白質の共誘導剤であり、蛋白質の適切な折り畳みを促進する物質です。今回急速進行型のSOD1変異ALSに対する臨床試験の予備的な結果が公表されました

▽試験はプラセボ対照二重盲検で行われ、arimoclomol 600mg/day投与群とプラセボ群とに無作為割付され12ヶ月間で行われました。

▽38名の患者がエントリーし、36名の患者が解析対象となりました(ITT)。副作用頻度は少なく、あっても軽度のものでした。

▽有効性については被験者数が少ないため結論付けることはできませんが、ALSFRS-RおよびFEV6はaimoclomol群でより緩徐に変化する傾向(ALSFRS-Rの変化率のプラセボとの差は0.5点/月、統計的有意差はなし)がありました。

▽今後さらに規模の大きな試験での検証が期待されます

(この研究はアメリカ、University of MiamiのBenatarらにより報告され、平成30年1月24日付のNeurology誌に公表されました)
MIFは変異SOD1蛋白質凝集体形成を阻害する
▽SOD1遺伝子変異は家族性ALSの病因となります。変異SOD1蛋白質の毒性は折り畳み異常に起因するといわれていますが、なぜ折り畳み異常SOD1蛋白質の凝集体が神経細胞内でのみ生じるのかはよくわかっていません

▽これまでに研究者らは、MIF(macrophage migration inhibitory factor:サイトカイン活性やシャペロン様機能を有する多機能蛋白質)が、異常SOD1蛋白質の凝集を抑制することを報告してきました

▽今回、研究者らは、細胞モデルにおいて、MIFの過剰発現が変異SOD1蛋白質の核内からの拡散を阻害し、毒性のあるアミロイド様SOD1凝集体形成を阻害し、無秩序な凝集体の形成を促進することをみいだしました。

▽さらにMIFは変異SOD1蛋白質と直接的な相互作用を行って、その有害性を減弱させることをみいだしました。さらに、特定の変異を有するMIFの三量体がサイトカイン機能を喪失する代わりに、強力なシャペロン機能を発揮することを発見しました。

▽以上の結果は、MIFがALSに対する治療戦略として有望な可能性を示唆するもので す

(この研究は、イスラエル、Ben-Gurion UniversityのShivilらにより報告され、平成30年1月25日付のCell death and disease誌に掲載されました)
ニューレグリン1は運動神経細胞死を減少させ、神経突起成長を促進する
▽ニューレグリン1(NRG1)は運動神経細胞と神経筋接合部に発現する神経栄養因子です。近年NRG1とその受容体であるErbB受容体がALSの病態に関与していることが報告されています

▽運動神経細胞生存とNRG1-ErbB経路の関係性はよくわかっていません。今回、研究者らは脊髄の器官型培養モデルを用いて、過剰興奮毒性に暴露し(THA付与により)、NRG1の効果を調べました

▽その結果、NRG1投与は、運動神経細胞の生存期間を有意に延長し、ミクログリアの反応性を減少させました

▽NRG1はPI3K/AKT経路の活性化により生存促進性に働き、自食経路を回復し、神経突起成長を促進しました

▽以上の結果は、ALS治療戦略として、NRG1経路の活性化が有望な可能性を示唆するものです

(この研究は、スペイン、Universitat Autònoma de BarcelonaのModol-Caballeroらにより報告され、平成30年1月9日付のFrontiers in cellular neuroscience誌に公表されました)
神経細胞の核細胞質輸送がALSの治療ターゲットとなる可能性
・ALS NEWS TODAYの1月16日付記事からです

▽Emory大学の研究者らがNature Neuroscience誌に公表した研究結果によると、TDP-43蛋白症により核膜孔複合体と核細胞質間輸送の障害が引き起こされることがわかりました

▽正常なTDP-43蛋白質は核と細胞質とを行き来していますが、変異が生じると細胞質内に凝集体を形成します。しかし細胞質内の凝集体がなぜ細胞死をもたらすかはよくわかっていません

▽今回、研究者らはTDP-43蛋白質以外の物質についても調べました。TDP-43の動態を調べるため、BioID(proximity-dependent biotin identification)と呼ばれる手法で標的蛋白質をビオチンで標識し、標的蛋白質が追跡されました。その結果、TDP-43凝集体には、核膜孔複合体に属する蛋白質が多く含まれていることがわかりました。

▽凝集体がこれら蛋白質を捕捉することにより、核膜孔の形成に障害が生じ、核と細胞質間の輸送が障害されることがわかりました。

▽TDP-43蛋白症はALS患者の98%、前頭側頭型認知症患者の50%に観察される病態です。現在Karyopharm Therapeutics社がKPT-335とよばれる、核から細胞質への蛋白質輸送を阻害する薬剤を開発しており、このような薬剤が治療的効果を発揮できるかどうかが注目されています。既にKPT-335類似物質が、TDP-43蛋白症動物モデルにおいて有効性が確認されているとのことです。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/01/16/study-reports-that-easing-nerve-cell-traffic-jam-may-be-a-way-to-treat-als/
リルゾール舌下錠の生物学的同等性を確認
・ALS NEWS TODAYの1月11日付記事からです

▽リルゾールの舌下錠であるBHV-0223が、リルゾール経口投与と生物学的に同等な活性を有することが確認されました。

▽138名の健常者を対象とした試験において、40mgのBHV-0223と50mgのリルゾールとが比較され血中濃度などが測定されました

▽その結果、BHV-0223はリルゾールよりも20%少ない用量で、リルゾールと同等の生物学的活性を有することがわかりました。これにより副作用のリスクを軽減できることが期待されるほか、内服が困難な患者への投与も可能となることが期待されます

▽2018年前期における承認を目指して申請が行われる予定です

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/01/11/als-bioequivalence-study-sublingual-bhv-0223-shows-positive-results-when-compared-to-rilutek-riluzole/
免疫抑制療法の結果について
▽Neuralstem社の幹細胞治療(NSI-566)において、1名の患者が劇的な改善効果を示したことが話題となりました。この改善効果が、同時に使用された免疫抑制剤(basiliximab, tacrolimus, mycophenolate,prednisone )によるものかどうかを確認する臨床試験が実施されました。

▽31名の患者が15ヶ月間のオープン試験に参加しました。その結果、免疫抑制剤により病態進行速度が改善を示した患者はいませんでした。また免疫抑制剤使用中、髄液中のサイトカイン濃度の上昇やIL-2濃度の上昇がみられました。そして使用後に減少がみられました。このような免疫機序の解明が課題となります。

▽NSI-566による症状改善が免疫抑制剤によるものではないことを示唆する結果となりました。

(この研究は、アメリカ、Emory大学のFournierらにより報告され、平成30年1月8日付のAmyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal degeneration誌に掲載されました)
保存的鉄キレート剤はALSで神経保護作用を有するか
▽孤発性および家族性ALS患者ならびにALSモデルマウスにおいて鉄蓄積が報告されています。鉄キレート剤は鉄の蓄積やそれに関連した酸化的ストレスの増加を減少させることが期待されます。

▽しかしながら、従来の鉄キレート剤では、全身的な鉄減少が生じ、有害となりえます。今回研究者らは、全身的な影響の少ない保存的な鉄キレート剤の安全性と有効性を検証しました

▽deferiproneをALSモデルマウスに投与したところ、生存期間の延長効果がみられました。また23名のALS患者を対象とした臨床試験においては、鉄欠乏性貧血を引き起こすことはありませんでした。

▽ALSFRS-R尺度およびBMIの変化量は、治療前3ヶ月間の平均変化量と比較して、deferipirone投与開始3ヶ月間において有意な減少効果を認めました

▽MRIにて検査した脊髄中や運動皮質における鉄濃度および、髄液中の酸化的ストレスの程度などは治療開始後に減少がみられました

▽以上の結果は、保存的な鉄キレート剤がALSにおいて治療的に有効な可能性を示唆するものであり、今後の検証が期待されます

(この研究は、フランス、University of Lille Nord de FranceのMoreauらにより報告され、平成29年12月29日付のAntioxidants and redox signaling誌に掲載されました)
Neuregulinを介したミクログリア活性化阻害によりALSモデルマウスに治療的効果
▽これまでに、ALS患者やSOD1変異モデルマウスのミクログリアにおいてはneuregulin受容体が活性化していることが報告されていました。

▽このneuregulin受容体活性化は、症状発現前から観察されています。今回、研究者らはミクログリアのneuregulinシグナル経路を阻害することが治療的効果を有するかどうかをSOD1変異モデルマウスで検証しました

▽neuregulin受容体阻害のためHBD-S-H4が用いられ、モデルマウスの脳室内に直接HBD-S-H4が注入されました。その結果、モデルマウスにおいて発症遅延と病態進行遅延効果が観察されました

▽以上の結果は、ミクログリアのneuregulin受容体阻害がALSに対する治療戦略として有望な可能性を示唆するものです

(この研究は、アメリカ、イリノイ大学のLiuらにより報告され、平成29年12月24日付のNeurobiology of Disease誌に掲載されました)
シスタチンCの脳室内投与がSOD1変異ALSモデルマウスの病態を改善
・名古屋大学などの研究グループの報告です

▽シスタチンCはALS患者の残存運動神経細胞において観察されるBunina小体の主要な構成蛋白質です。これまでSOD1変異に起因した病態においてシスタチンCが神経保護作用を有することが実験的に確認されていました

▽今回、研究者らはSOD1変異モデルマウスを用いて、シスタチンCの治療的効果を検討しました。発症後早期のSOD1変異モデルマウスに対してシスタチンCが脳室内投与されました

▽その結果、モデルマウスの生存期間延長効果が確認されました。またAMPKを介した自食作用の活性化が観察され、不溶性変異SOD1蛋白質の減少が観察されました

▽以上の結果は、シスタチンCがALSに対して治療的に有効な可能性を示唆するもので、今後のさらなる検証が期待されます

(この研究は、名古屋大学のWatanabeらにより報告され、平成29年12月28日付のJournal of Neurochemistry誌に掲載されました)
新規臨床試験情報(ペランパネル)
・レバノンでの新規臨床試験情報です

・ペランパネルの安全性、忍容性に関する第2相試験(オープン試験)が患者募集中となっています。

・2mg/日より開始され、最大8mgまで4週間かけて増量され、その後12週間観察されます。合計20名が参加予定となっています

引用元
https://clinicaltrials.gov/show/NCT03377309
田辺三菱製薬らがALSなどに対する抗体医薬の共同研究契約
・はまじさん、麦酒王さんよりご提供いただいた話題です

・田辺三菱製薬株式会社、株式会社オーダーメードメディカルリサーチ、株式会社Trans Chromosomicsは12月13日、筋萎縮性側索硬化症(ALS)を含む神経変性疾患での抗体医薬研究に関する共同研究契約を締結したことを公表しました

・抗体を用いた治療法開発は今後の進展が期待されている分野であり、有望な治療薬候補の開発が期待されます。

引用元
https://www.mt-pharma.co.jp/shared/show.php?url=../release/nr/2017/MTPC171213.html
http://www.qlifepro.com/news/20171215/antibody-medicine-for-neurodegenerative-disease.html

・はまじさん、麦酒王さん、ありがとうございました。
MediciNova社のMN-166が第2相試験で有望な結果
・ALS NEWS TODAYの12月8日付記事からです。

▽MediciNova社は、同社のALS治療薬候補であるMN-166の第2相試験について、予備的な結果を公表しました。

▽第2相試験では60mgのMN-166投与群がプラセボ投与群と比較されました。両群ともリルゾールが併用されています

▽主尺度である安全性と忍容性については問題がない結果でした。ALSFRS-Rの変化量により治療反応群が定義されました。ALSFRS-Rが変化なし、ないし改善、ないし-1点の場合が治療反応群と定義され、ALSFRS-Rの変化量が-2点以上の場合が非反応群とされました。

▽その結果、最初の6ヶ月間において、MN-166投与群の29.4%が治療反応群であり、プラセボ群の17.6%が反応群でした。6ヶ月間の治療期間後にオープン試験期間においてプラセボ群からMN-166に置換された群では、35.3%が治療反応群となりました。

▽また、ALSAQ-5の変化量で定義された反応群(ALSAQ-5得点が改善ないし変化なしで治療反応、悪化で非反応)の比較では、MN-166投与群の約50%が反応群となり、プラセボ群では23.5%が反応群でした。

▽予備的な結果ではありますが、MN-166の治療的有効性を示唆する結果として、今後の第3相試験の実施などが期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2017/12/18/medicinova-mn-166-for-als-safe-shows-early-signs-efficacy-phase-2-trial/
新規臨床試験情報(非侵襲的脳刺激)
・アメリカでの新規臨床試験情報です

・経頭蓋磁気刺激により、ALS患者の精神症状の改善効果をみる臨床試験です

・15名の患者を対象に週に1回、4週間経頭蓋磁気刺激を施行することによりうつ症状などが変化するかどうかが観察されます

引用元
https://clinicaltrials.gov/show/NCT03373981
新規臨床試験情報(ラパマイシン)
・イタリアでALSに対するラパマイシンの安全性、有効性に関する第2相試験が開始され患者募集中となっています

・ラパマイシンは蛋白質の分解を促進するといわれており、またT細胞に起因した免疫原性の神経毒性作用を緩和するといわれており、ALSに対する治療的有効性が期待されています

・プラセボ対照二重盲検試験で行われ、合計63名の患者がエントリー予定です。

引用元
https://clinicaltrials.gov/show/NCT03359538
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