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ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
全世界から最新の治療情報を見つけ出し、ここで紹介します。完治するまで戦い続けましょう!
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BioElectron社のEPI-589が第2a相試験において良好な結果
・ALS NEWS TODAYの10月3日の記事からです

▽BioElectron社のALS治療薬候補であるEPI-589が第2a相試験において良好な結果であったことが報告されました。

▽EPI-589はtroloxamide quinoneとしても知られており、酸化還元酵素をターゲットとしています。

▽この試験では21名のALS患者が対象となり90日間オープンでEPI-589が投与されました。さらにその後3ヶ月間経過観察されました。

▽その結果、重大な副作用はなく、髄液中および血中の神経炎症に関与するバイオマーカーの有意な減少をもたらしました。また、臨床症状についても、病態進行遅延効果を示唆する結果が得られました。

▽EPI-589は現在BioElectron社と日本の住友大日本製薬と共同で開発中の薬剤です。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/10/03/epi-589-shows-positive-results-als-patients-phase-2a-trial/
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チップ技術によりALS治療薬候補が同定
・ALS NEWS TODAYの10月15日付記事からです

▽チップ上に組織を再現する技術により、ALSの病態をチップ上に再現し、治療法の候補が同定されました。

▽Science Advances誌に公表された報告によると、血液腫瘍に用いられる抗癌剤であるラパマイシンとボスチニブの併用が治療的に有用な可能性があるとのことです。

▽チップ上の組織では、細胞が培養され、機能的な組織を形成します。一旦組織が形成されると病態の研究や治療法の探索に使用することができます。

▽MITとハーバード大学の研究者らは3次元のチップ上に運動神経細胞と筋肉細胞を含むALSの病態を再現しました。

▽運動神経細胞は孤発性ALS患者由来のiPS細胞から培養されました。また骨格筋細胞は健常者由来であり、神経細胞は光感受性蛋白質を導入し光で筋収縮を誘導できるように操作されました。

▽この組織を用いて、研究者らは病態進行を阻止しうる薬剤を同定しました。ラパマイシンとボスチニブを併用することで、運動神経細胞の生存期間の延長効果などが観察されました。これら2種類の物質は単独では血液脳関門の透過性が不良ですが、両者を併用するとP糖蛋白質の発現減少により血液脳関門の透過性が改善することが明らかになりました。

▽これらの結果は、チップを用いた技術が有用であることを示唆しており、今後の病態理解と治療法探索が促進することが期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/10/15/chip-technology-identifies-potential-combo-therapy-for-als-in-study/
抗癌剤としてのPARP阻害剤がALSに治療的効果か
・ALS NEWS TODAYの9月28日付記事からです

▽卵巣癌と乳癌に使用される抗癌剤であるPARP阻害剤が実験的検証によりALSに対して有効である可能性が報告されました

▽Acta Neuropathlogica Communications誌に公表された研究結果によると、細胞実験において実験的なPARP阻害剤であるveliparibを使用したところ、TDP-43凝集体の減少がみられたとのことです。

▽TDP-43の細胞質内での凝集は95%以上のALS患者において観察される病態です。しかしその凝集体中にはその他のストレス応答に関連する蛋白質も含まれています

▽PARPはストレス応答に関与する酵素であり、PARとよばれる重合体を付加するシグナル経路に関与しています。研究者らはこれまでにPARがTDP-43凝集体中において増加していることを報告してきました。

▽TDP-43蛋白症を再現する細胞モデルに対してPARP阻害剤であるveliparibを投与したところ、TDP-43凝集体の減少が観察されました。抗癌剤としてこれまでにLyparzaとZejulaと呼ばれるPARP阻害剤が承認されています。

▽PARP阻害剤によりストレス応答に関連したTDP-43凝集体形成が阻害され、神経細胞死の減少につながることが考えられます。今後実際に動物実験などを介してPARP阻害剤の有効性が検証されることが期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/09/28/parp-inhibitor-treating-cancer-might-be-repurposed-for-als-study-suggests/
FDAがMedicinova社のibudilastの第3相試験開始を許可へ
・ALS NEWS TODAYの9月27日付記事からです

▽FDAはMedicinova社のALS治療薬候補であるibudilastについて、第3相試験に実施について前向きに検討中であることがわかりました。今後同社は治療的効果が最大となる方法などをきめるための臨床試験のデザインを検討する予定です。

▽今後行われる予定の第3相試験では、より広い病期のALS患者がエントリー対象となる予定です。

▽ibudilastは第2相試験において、60名のALS患者を対象とし、60mg/日でリルゾール上乗せでプラセボと比較されました。その結果、機能的尺度やQOL尺度、筋力などにおいてリルゾール単独よりも有意な治療的効果が観察されています。

▽MedicaNova社は現在より高用量である100mg単独での治療的有効性をアメリカでの第1/2相試験で検証中です。

▽FDAはibudilastに対してfast track指定とorphan drug指定を与えています

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/09/27/fda-approves-phase-3-plan-ibudilast-potential-als-treatment/
EHP-102がALSモデルマウスにおいて治療的効果
・ALS NEWS TODAYの9月26日付記事からです

▽Biochemical Pharmacology誌に掲載された研究結果によると、実験的な大麻由来物質であるEHP-102がALSモデルマウスにおいて運動神経保護作用やアストログリアの異常反応を抑制する作用を発揮したとのことです。

▽内因性大麻物質は神経系において神経発達や侵襲刺激からの神経保護作用に関与しています。基礎実験において内因性大麻物質がALS動物モデルにおいて治療的効果を有することが報告されてきました。

▽内因性カンナビノイド系の受容体であるCB2受容体がALSモデルマウスにおいて治療的効果に関与することが報告されています。この治療的効果は別の内因性カンナビノイド受容体であるPPAR-γ受容体の活性化による神経保護作用も同時に起きたためと考えられています。

▽今回スペインの研究者らは、精神作用のない大麻関連物質であるEHP-102をALSモデルマウスに投与しました。EHP-102はPPAR-γ受容体を活性化させます。

▽その結果、モデルマウスにおいて体重減少の抑制作用やアストロサイトの活性化の減弱、炎症促進性サイトカインの減少効果などが観察され、神経保護作用を有することが示唆されました。

▽今後臨床試験の実施に向けて研究を進めていきたいとしています

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/09/26/cannabinoid-derived-medicine-ehp-102-reduces-als-symptoms-mouse-model/
Noxopharm社とNyrada社がALSの病態に関与する新規物質を同定
・ALS NEWS TODAYの9月25日付記事からです

▽Noxopharm社とNyrada社がALSなどの病態に関与していると考えられているIRAK4と呼ばれる蛋白質の阻害剤を発見しました。

▽IRAK4は免疫系に関与しており、免疫細胞におけるIRAK4シグナル経路の異常がALSや慢性炎症疾患において重要な役割を果たしていると考えられています

▽研究者らはこれらの病態における治療薬としてIRAK4阻害剤を探索してきました。今回、両社は血液脳関門を透過するIRAK4阻害剤の開発に成功しました。今後特許などの取得を経て、臨床試験の実施に向けて開発を続けたいとしています。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/09/25/noxopharm-nyrada-discover-potent-inhibitor-of-master-switch-involved-in-inflammatory-conditions-such-as-als/
Rasagilineが進行の速いALS患者において治療的である可能性
・ALS NEWS TODAYの9月21日付記事からです

▽パーキンソン病治療薬であるrasagilineのALSに対する第2相試験の結果がLancet Neurology誌に公表されました

▽rasagilineはMAO-B阻害剤であり、前臨床試験においてALSモデルマウスに対する治療的効果が確認されています。

▽今回ドイツで行われた第2相試験では、252名のALS患者を対象にリルゾール上乗せでプラセボ対照試験が行われました

▽その結果、全体としてプラセボに対するrasagilineの優位性を支持する結果は得られませんでしたが、ALSFRS-Rの減少率が0.5点/月以上の急速進行群に限って解析を行うと、生存期間や身体機能の有意な進行遅延効果がみられました。

▽これらの結果が一般的に言えるものかどうか、さらに臨床試験での検証を要する状況です。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/09/21/azilect-may-benefit-fast-progressing-als-patients-phase-2-trial/
Retrotpe社のRT001がExpanded Accessにより投与可能に
・ALS NEWS TODAYの9月18日付記事からです

▽Retrotope社のフリードライヒ失調症に対する実験的治療薬であり、脂肪酸の一種であるRT001がALS患者に対しても、アメリカ版の患者申し出療養制度であるExpanded Accessにより投与可能となりました。

▽Retrotope社は最初の患者に対して投与されたことを公表しました。

▽expanded accessプログラムの提供においては、実験的治療薬を投与するかどうかの最終的な決断は製薬会社にゆだねられます。

▽ALSの病態にはミトコンドリア機能障害が関与していると考えられており、その結果フリーラジカルや活性酸素などの有害分子が生じ、細胞膜の機能を維持するために重要な飽和脂肪酸を傷害すると考えられています。

▽RT001は非常に安定なオメガ6脂肪酸とよばれるリノレイン酸であり、食事から摂取されるものです。

▽RT001は活性酸素などから細胞膜を保護する作用を有すると考えられており、治療的有効性が期待されています。

▽これまでに様々な神経変性疾患に対して予備的な投与試験が行われており、良好な結果が得られているとのことです。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/09/18/experimental-rt001-available-for-als-under-expanded-access-program/
Staufen 1蛋白質は将来的にALSの治療ターゲットとなる可能性
・ALS NEWS TODAYの9月13日付記事からです

▽Utah Health大学の研究者らがNature Communications誌に公表した研究結果によると、脊髄小脳失調症2型モデルマウスにおいて、Staufen 1とよばれる蛋白質を除去することにより、運動機能の改善効果がみられたとのことです。この知見はALSにおいても応用可能である可能性があります

▽脊髄小脳失調症2型は進行性の運動機能障害を特徴とし、構音障害や嚥下障害、振戦、筋力低下などが出現します。

▽原因遺伝子としてATXN2遺伝子が知られており、ataxin 2蛋白質は脊髄小脳失調症2型のみならず、ALSにおいても病態に関与する蛋白質であることが知られています

▽ataxin 2蛋白質は多くのRNA結合蛋白質と相互作用を行い、ストレス顆粒の構成要素でもあります。staufen 1蛋白質は、RNAの分解や輸送、神経細胞死などの関与しています。研究者らはstaufen 1蛋白質が脊髄小脳失調症患者やALS患者の細胞内において蓄積していることをみいだしました。

▽Staufen 1蛋白質はmRNAの量をコントロールする機能を有することがわかりました。また脊髄小脳失調症の細胞内において変異ataxin 2蛋白質と共に凝集体を形成していることがわかりました。

▽遺伝子的にStaufen 1蛋白質の量を減少させた脊髄小脳失調症モデルマウスにおいては、運動機能が保持され、ataxin2凝集体の減少が観察されました。ALSにおいてもこのような戦略が治療的に有望である可能性があります

▽これまでstaufen 1蛋白質は神経変性疾患との関連性において全く注目されていなかっただけに、新たな治療戦略として期待されるものです。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/09/13/protein-staufen1-target-als-therapies-mouse-study-finds/
FDAがリルゾールの液体製剤を承認
・ALS NEWS TODAYの9月7日付記事からです

▽ITF Pharma社により開発されたリルゾールの液体製剤がFDAに承認されました。難病治療薬の早期承認を実現するfast track指定によるものです。1日2回投与となるこの製剤は、嚥下機能の低下した患者においても服用がより容易になることから、投与対象の幅が広がることが期待されています

▽既にイギリスにおいては、リルゾールの液体製剤が2015年に承認されており、Martinfale製薬がTeglutikの商品名で販売しています。

▽実際にどの程度の薬価になるのかは未定ですが、現実的な値段にしたいとしています

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/09/07/fda-approves-tiglutik-an-oral-suspension-of-riluzole-to-treat-als/
新規臨床試験情報(IPL344)
・イスラエルでの新規臨床試験情報です。Immunity Pharma社が開発中のALS治療薬候補であるIPL344の第1/2相試験が開始予定となっています

・IPL344は1日1回静注で投与され、15名のALS患者に対して1ヶ月間投与され、投与開始から2ヶ月間経過観察される予定です。安全性や忍容可能な最高容量などが求められる予定です。

・IPL344はPi3k/Aktシグナル経路の活性化により抗アポトーシス作用や抗炎症作用を発揮し、ALSに対する治療的効果が期待されている薬剤です。SOD1 変異ALSモデル動物において病態進行遅延効果が観察されています。

引用元
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03652805
新規臨床試験情報(HK-001)
・香港での新規臨床試験情報です。

・Everfront Biotech社が開発中のALS治療薬候補であるHK-001の健常者に対する第1相試験が予定されています。

・HK-001の作用機序などの詳細は不明ですが、56名の健常者を対象にプラセボ対照で安全性や薬物動態などが観察される予定です

引用元
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03651349
Tikomed社がイギリスにおいてALS治療薬候補の臨床試験開始
・ALS NEWS TODAYの8月23日付記事からです

▽イギリスの医薬品・医療製品規制庁はTikomed社が同社のALS治療薬候補であるILBの第2相試験の実施を承認しました

▽この試験では15名のALS患者を対象にILBが投与され、10週間観察される予定です。

▽同様にスウェーデンでもILBの第2相臨床試験が予定されており、15名がエントリー予定となっています

▽ILBは様々な作用を有する分子であり、細胞死につながるシグナルを抑制し、ミトコンドリア機能を正常化するなどの機能が期待されるとのことです

▽既に行われた臨床試験においてILB静注は安全であり、重大な副作用がなかったことが報告されています

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/08/23/tikomed-gets-ok-phase-2-als-trial-uk-testing-investigational-ilb/
Nuclear poly(ADP-ribose)活性はALSの治療対象となりうる
▽ALS患者の95%以上においては核内DNA/RNA結合蛋白質であるTDP-43の細胞質内への異常局在化と細胞質内でのリン酸化、凝集体形成がみられます。

▽研究者らは近年、poly(ADP-ribose)(PAR)活性がTDP-43に関連した毒性を制御していることを報告しました。PARはPARポリメラーゼ(PARPs)を介してターゲットとなる蛋白質の翻訳後修飾を行っています。

▽今回、研究者らはALS患者の運動神経において核内PAR濃度の上昇が起きていることをみいだしました。このことはPARP活性の上昇を意味します。

▽Veliparibは核内PARP-1/2の活性を阻害する小分子ですが、哺乳類細胞において細胞質内TDP-43凝集体形成を阻害することがわかりました。VeliparibはTDP-43関連細胞死を抑制する効果を有することも観察されました

▽以上の結果は、PARP-1/2阻害薬がTDP-43蛋白症において治療候補として有望である可能性を示唆するものです

(この研究は、アメリカ、University of PennsylvaniaのMcGurkらにより報告され、平成30年8月29日付のActa neuropathologica communications誌に掲載されました)
RelAの正常なアセチル化がALSモデルマウスにおいて治療的効果
▽ALSにおいては様々な蛋白質のアセチル化異常の存在が指摘されています。転写因子のアセチル化はその活性に影響を及ぼすことが知られています

▽NF-κB RelAのアセチル化は部位により神経保護作用や神経障害作用を有することが知られています。今回研究者らはSOD1変異モデルマウスにおいてRelAの特定の部位のアセチル化がアポトーシス促進性に働くことをみいだしました。

▽HDAC阻害薬のMS-275およびAMPK/sirtuin 1活性化剤であるresveratrolを投与することにより、RelAの正常なアセチル化を促進したところ、モデルマウスの生存期間延長効果や発症遅延効果、運動機能の改善効果などがみられました。

▽以上の結果は、MS-275とresveratrolの投与がSOD1変異ALSモデルマウスにおいて治療的効果を有することを示唆するものです。

(この研究は、イタリア University of VeronaのSchiaffinoらにより報告され、平成30年8月27日付のScientific Reports誌に掲載されました)
ジクロロ酢酸によるミトコンドリア機能の改善がALSモデルラットにおいて治療的効果
▽SOD1変異ALSモデルラットより採取した異常グリア細胞は増殖能亢進と神経障害作用を有しています。この異常グリア細胞においてはミトコンドリアの断片化や機能の異常が存在することがわかりました。

▽試験管内において、異常グリア細胞に対してジクロロ酢酸を投与したところ、ミトコンドリア機能の回復がみられました

▽さらに、SOD1変異ALSモデルラットに対してジクロロ酢酸を経口投与したところ、グリオーシスや神経筋接合部変性の減弱などが観察されました。

▽以上の結果は、異常グリア細胞の機能正常化を目指すことがALSにおける治療戦略として有望な可能性を示唆するものです。

(この研究は、ウルグアイ、Universidad de la RepúblicaのMartinez-Palmaらにより報告され平成30年8月29日付のNeurotherapeutics誌に掲載されました)
動物実験における神経保護作用を有する2種の蛋白質の経鼻投与の有効性
・ALS NEWS TODAYの8月29日付記事からです

▽脳卒中モデルマウスにおいてActivin AおよびSerpinB2とよばれる神経保護作用を有する蛋白質の経鼻投与が脳損傷を緩和することがわかりました。

▽この知見はこれらの蛋白質がALSなどの神経変性疾患においても治療戦略となりうる可能性があることを示唆するものです

▽ドイツのハイデルベルク大学の研究者らがMolecular Therapy誌に掲載した論文によると、神経細胞はもともと自身を傷害から保護する性質を有しており、この性質が発揮されるためには、NMDARs(N-methyl-D-aspartate receptors)と呼ばれる受容体が正しい場所に位置している必要があります。

▽シナプスに存在するNMDA受容体の刺激は神経保護プロセスを活性化します。一方でシナプス外におけるNMDA受容体の刺激は神経傷害性に働きます

▽このようなシナプス外におけるNMDA受容体の活性化がALSなど神経変性疾患において報告されています。このシナプス外におけるNMDA受容体の活性化を防ぐ物質が同定されており、それがActivin AおよびSerpinB2でした。

▽研究者らは脳卒中モデルマウスにおいてこれらの物質を同時に経鼻的に投与したところ、神経保護作用が観察されました。

▽以上の所見はALSにおいてもActivin AおよびSerpinB2が神経保護作用を発揮することにより治療的に有望である可能性を示唆するものであり、今後の検証が期待されます。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/08/29/nasal-delivery-2-proteins-may-have-als-application-mouse-study-shows/
アシュワガンダ抽出物がALSモデルマウスの病態改善効果
・ALS NEWS TODAYの8月22日付記事からです

▽Experimental Neurology誌に掲載された論文によると、アシュワガンダ抽出物がSOD1変異ALSモデルマウスにおいて病態改善効果をもたらしたとのことです。

▽アシュワガンダはインドや中国で生薬として用いられてきたもので、抗炎症作用、抗酸化作用などを有するとされています

▽アシュワガンダから抽出される40種類以上の化合物の一種であるwithaferin AはALSモデル動物においてこれまで病態改善効果が報告されてきました

▽アシュワガンダの根からの抽出物がTDP-43蛋白症モデルマウスにおいて、異常TDP-43蛋白質の神経細胞からの除去を促進し、病態改善効果をもたらすことがこれまでにも報告されています。

▽今回、研究者らはアシュワガンダ抽出物をSOD1変異ALSモデルマウスに投与し、その効果を検証しました

▽その結果、脊髄における折り畳み異常SOD1蛋白質の濃度の減少と、細胞内シャペロン濃度の増加などが観察されました。また活性化グリア細胞の減少や炎症関連サイトカインのリン酸化の減少などが観察され、免疫環境の改善効果が確認されました。

▽以上の結果は、アシュワガンダ抽出物がSOD1変異ALSにおいて治療的効果を有する可能性を示唆するものです

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/08/22/medicinal-plant-extracts-improved-motor-function-delayed-worsening-als-mice/
ALSにおいて過剰なマイクロRNAが治療ターゲットになる可能性
・ALS NEWS TODAYの8月17日付記事からです

▽動物実験において、ALSで損傷を受けた神経細胞において過剰となっているmicroRNA-218(miR-218)が治療ターゲットとなりうる可能性があることがわかりました

▽ワシントン大学の研究者らによりBrain誌に掲載された研究結果によるものです。マイクロRNAは遺伝子の転写プロセスに関与していると考えられています。

▽研究者らはALSモデルラットにおいて、miR-218が神経細胞において過剰に存在することをみいだしました。またmiR-218はアストロサイトにとりこまれ、アストロサイトにおける輸送蛋白質であるEAAT2(excitatory amino acid transporter 2)の産生を減少させることをみいだしました。

▽miR-218の産生を阻害したところ、EAAT2の喪失が回復しました。miR-218が損傷を受けた運動神経細胞から放出されることにより、アストロサイトの機能異常をもたらし、ALSの病態に影響を与えることがわかりました。研究者らはmiR-218の影響を阻害することにより治療的効果が期待できるのではないかと考えています。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/08/17/microrna-218-may-be-utherapeutic-target-for-amyotrophic-lateral-sclerosis-animal-study-suggests/
新規臨床試験情報(BIIB078)
・アメリカでの新規臨床試験情報です

・家族性ALSに対するアンチセンス・オリゴヌクレオチド製剤を開発中のBiogen社ですが、このたびC9orf72遺伝子変異ALSに対するBIIB078の第1相試験を実施予定としています。BIIB078の詳細はBiogen社のHPをみても不明ですが、おそらくアンチセンス・オリゴヌクレオチド製剤と思われます。

・この試験では家族性ALS(C9orf72遺伝子変異ALS)患者59名が対象となりプラセボ対照で行われる予定です

・安全性や薬物動態などが観察される予定です

引用元
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03626012
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