ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
全世界から最新の治療情報を見つけ出し、ここで紹介します。完治するまで戦い続けましょう!
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日本ALS協会主催平成28年度「IBCグラント」研究発表会
・まっしゃーさんよりご提供いただいた話題です

・日本ALS協会主催で平成28年度「IBCグラント」研究発表会が開催予定となっています。

・11月19日日曜日12時30分開始予定で、以下のサイトからネット上でも配信予定となっています。
http://www.ustream.tv/channel/m8A62ykpWhU

・まっしゃーさん、ありがとうございました。
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新規臨床試験情報(ピモジド)
・カナダで開始予定となっていたALSに対するピモジドの有効性についての第2相試験ですが、11月8日より患者募集開始となりました

・TDP-43蛋白症に対して、基礎実験において有効性を示唆する結果が得られているピモジドですが、100名を対象に、プラセボ対照で4mg投与群と比較され、22週間で有効性、安全性などが検証される予定です

引用元
https://clinicaltrials.gov/show/NCT03272503
新規臨床試験情報(guanabenz)
・イタリアで、guanabenzのALSに対する安全性、有効性についての第2相試験が開始予定となっています。

・208名のALS患者を対象に、プラセボ対照で行われる予定です。現在患者募集中となっています。

引用元
https://www.als.net/als-research/clinical-trials/336/
新規臨床試験情報(ペニシリンG+コルチゾール)
・オランダでの新規臨床試験情報です。

・症例報告で有効性を示唆する結果が得られたペニシリンG+コルチゾールの第2相試験が12名のALS患者を対象に開始予定です。現在患者募集中となっています。

引用元
https://www.als.net/als-research/clinical-trials/335/
FDAがBHV-0223の臨床試験実施を許可
・ALS NEWS TODAYの11月3日付記事からです

▽FDAはBiohaven社のALS治療薬候補であるBHV-0223の臨床試験実施を認可しました

▽BHV-0223は舌下投与可能なリルゾールであり、舌下投与により、経口投与のリルゾールと同等の生物学的活性を有することを示す必要があります。

▽舌下投与が可能となることにより嚥下困難な場合でもリルゾールの投与が可能となることから、実用化が期待されています

▽現在第2/3相試験の実施が予定されています

引用元
https://alsnewstoday.com/2017/11/03/als-fda-approves-biohavens-clinical-investigation-sublingual-bhv-0223/
新規臨床試験情報(腸内細菌と善玉菌サプリメントLLC)
・アメリカでの新規臨床試験です。ALSにおける腸内細菌とサプリメント(善玉菌)であるLLCの臨床試験が行われます

・オープン試験であり、15名を対象に6ヶ月間で有効性、安全性が検証される予定です

引用元
https://clinicaltrials.gov/show/NCT03324399
新規臨床試験情報(超音波による血液脳関門透過性亢進)
・カナダでの新規臨床試験情報です

・ALS患者を対象に超音波を用いて、MRIガイド下で血液脳関門の透過性を一時的に亢進させる技術の安全性と実現可能性についての臨床試験です

・8名を対象に行われ、大脳皮質運動野の一部分において血液脳関門の透過性を亢進させることができるか試験が行われます。薬剤を中枢神経に届るために重要な技術になる可能性があります

引用元
https://clinicaltrials.gov/show/NCT03321487
新規臨床試験情報(高用量メコバラミン)
・徳島大学で高用量メコバラミンの第3相試験が開始予定となっています

・プラセボ対照で行われ、16週間でメコバラミン50mg週2回投与(筋注)とプラセボ群で比較され有効性、安全性などが検証されます

・合計128名のエントリーが予定されています

引用元
https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000033804
DRG blogよりmasitinibに関する記事(masitinibはあたりかはずれか?)
・いのべたさんのコメントにあった記事を翻訳します。DRG blogの6月14日付記事からです
・どうやらmasitinibの承認過程が遅延している一因として、過去にAB science社が行ったmasitinibの臨床試験(ALS以外の疾患に対する)において、臨床試験の質が不十分であったり、安全性に関するデータを未公表だったことなどから、何度か当局より否定的な見解が出されたことが影を落としているようです。

▽今年初めにAB science社は、同社のALS治療薬候補であり、経口チロシンキナーゼ阻害薬であるmasitinibの、約400名を対象とした第2/3相試験の期待の持てる結果を公表しました。

▽最近のアメリカでのFDAによる田辺三菱製薬のradicavaの承認とともに、masitinibの結果も-その時は-承認に向けて有望な候補とみられていました

▽しかしながら、詳細な試験結果の公表の直前に、フランスの国立薬品・保健製品安全庁は、法令順守監査の結果がでるまで、全てのmasitinibについての臨床試験を中止しました。

▽さらに、欧州医薬品庁ヒト用医薬品委員会はmasitinibの肥満細胞腫に対する試験結果について、医薬品の臨床試験実施基準に満たない点があったことを理由に、否定的な見解を示しました。このことがALSの臨床試験の結果の合理性にも疑問を残す状況となっています

通常の進行速度のALS患者において、masitinibはプラセボと比較して27%の進行遅延効果を示した

▽この臨床試験のプロトコルにおいて、AB science社は、登録患者のALSFRS-R得点の悪化度に応じて、患者を層別化することを事前に認めていました。

▽臨床試験終了時点において、患者は通常の進行速度群(ALSFRS-Rの変化率が1.1点/月未満)と、急速進行群(ALSFRS-Rの変化率が1.1点/月以上群)とに分けられ、各群で用量ごと(3mg/kg群および4.5mg/kg群)に解析が行われました

▽その結果、プラセボと比較して有意差がみられたのは、1群のみであり、通常の進行速度群に対して4.5mg/kgのmasitinibを投与した場合のみでした(ALSFRS-Rの変化率がプラセボ投与群と比較して27%有意に低下する)。

▽この条件下においては、QOL尺度や生存期間、FVCなどの二次尺度においても、プラセボ群と比較して有意差がみられました。

▽さらに、ALSFRS-Rの変化率の改善度は、通常進行速度群において、発症からの期間がより短い群において、より顕著でした(発症18ヶ月未満では32%、24ヶ月未満では28%)

▽3mg/kg投与群においては、通常進行速度群においてプラセボ群よりも24%の変化率の改善効果がみられましたが、有意差には至りませんでした。投与全患者群(通常進行速度群および急速進行群)とプラセボ群とを比較した場合も有意差は見られませんでした

masitinibが早期/軽症のALS患者にしか有効性が確認されなくても、当局は承認に動く可能性がある

▽FDAが最近田辺三菱製薬のradicavaを承認したことは注目すべきことです。なぜなら、承認の根拠となった臨床試験のデータの結果は単純ではなく、アメリカで行われた臨床試験の結果は重視されず、病初期の患者を対象とした1つの臨床試験において肯定的な結果が得られたことを承認の根拠としているからです。

▽FDAがこのような承認を容認した背景には、ALSに対する新規治療が強く求められていることがあげられます。実際にFDAは新薬承認申請を後押ししていました

▽さらに、臨床試験の結果は、病初期の患者のみに対する有効性が支持されているのにも関わらず、FDAは全体的なALS患者に対するradicavaの承認を行っています

▽radicavaとmasitinibの臨床試験のデザインと解析手法には明白な違いがありますが、有効性に関しては、どちらも同等のプロフィールを有しているということもできます。

▽従って、masitinibが病初期/軽症の患者において有効であるとの結果が合理的に示されれば、承認申請についてはうまくいく可能性があります。しかし、現段階ではmasitinibがこのハードルを越えることが益々簡単ではないように思われます。

mastinibの腫瘍に対する臨床試験をとりまく状況は芳しくなく、コンプライアンス違反は長い影をおとす

▽2013年に欧州医薬品庁ヒト用医薬品委員会は、masitinibの消化管における間葉系腫瘍に対する承認申請に対して否定的な見解を示しました。その根拠として、安全性についてのデータが不十分であること、臨床試験のデザインの問題、薬剤製造の品質管理の問題などがあげられました

▽翌年、 欧州医薬品庁ヒト用医薬品委員会は、膵臓腫瘍に対しても、有効性が確認されたサブグループについて別の試験でも有効性を確認する必要があることや、製造過程での品質管理の問題などを根拠に、否定的な見解を示しました

▽先月、欧州医薬品庁ヒト用医薬品委員会は、masitinibの全身性肥満細胞症に対する承認申請についても、否定的な見解を示しました。この根拠となった問題は、最もやっかいで影響の大きなものであり、臨床試験実施施設での規制要件(GCP)監査における不合格と、臨床試験の結果の解釈に影響を与えうる、試験中での試験デザインの変更です。

▽その結果、フランスでは、外部監査員により、規制要件のコンプライアンス遵守と適切な医薬品安全性監視体制が確認されるまで、masitinibのフランスでの全ての臨床試験が延期となりました。以上のことはmasitinibに対して大きな影を落とすことになりました。

▽AB science社は、フランスでの出来事はALSの臨床試験には影響しないとコメントしています。なぜならフランスではALSの臨床試験を行っていないからです

▽さらに、2015年初頭から新たなコンプライアンス遵守の仕組みと、医薬品安全性監視体制が確立されていると述べています。

▽さらに、2015年中期以降、フランス国外で臨床試験の行われている11の施設において、安全性に関する情報が未報告となっている状況はないとしています。

▽また、ALSの第3相試験において、カナダの衛生当局が行った規制要件(GCP)監査では、適正な結果であったとのことです。

▽しかしながら、欧州医薬品庁ヒト用医薬品委員会が懸念を示した、ALS以外の疾患での臨床試験における解析手法の問題は、ALSの臨床試験の解析手法についても影響を与えうる可能性があります。さらに、ALSの臨床試験は2013年に開始されており、AB science社がコンプライアンス遵守のための改革を行った2015年以前から試験が行われている点も懸案材料です。

幾人かの専門家はAB science社とmasitinibに懸念を示している

▽幾人かのALS専門家は、最近のインタビューにおいて、AB science社が、これまでの臨床試験においていくつもの失敗をおかしており、臨床試験のデザインも不十分であり、さらに詳細なデータの公表を差し控える傾向があったことなどに言及しています。

▽さらに、masitinibのALS治療における神経炎症における役割などの作用機序についても、疑問を呈しています。

▽しかしながら、大半の専門家は、もし今後納得に値する臨床試験の結果が確認され、承認されれば、masitinibを大半の患者に投与することを認めています

承認への道のりは平坦ではない

▽Ab science社をとりまく、規制用件コンプライアンス遵守に関する問題は無視できるものではなく、速やかにこの問題を払拭する必要があります。

▽AB Science社がFDAに承認申請を行うかどうかは不明ですが、欧州でのmasitinibの条件付承認が行われるかどうかは2017年第4四半期にも決定されるとみられています。

▽AB Science社はフランスでの問題も、ALSに対する承認の判断が下る前に、解決したいとしています。しかしながら、これまでの慣例からすると、欧州医薬品庁ヒト用医薬品委員会によるmasitinibの承認は、たとえ条件付であっても厳しいものになる可能性があり、今後さらに追加の臨床試験の結果の提出を求められる可能性があります


引用元
https://decisionresourcesgroup.com/drg-blog/ab-sciences-masitinib-als-will-hit-miss/


AB science社がALS治療薬候補masitinibの最新情報を公開
▽既に第3相試験の終了したmasitinibですが、AB science社が最近の情報を公開しました。第3相試験のサマリーのみ翻訳します。承認プロセスの現状がどうなっているか気になるところですが、それについては不明です

▽masitinib 4.5mg/kg/日のリルゾールへの上乗せ投与は、もともとのALSFRS-Rの変化率が1.1点/月未満の患者群において、以下のような利益がみられました(このALSFRS-Rの変化率が1.1点/月未満に該当するのは、ALS患者全体の85%程度とのことです)

・ALSFRS-Rの増悪率が27%有意に改善した
・QOL尺度の悪化率も29%有意に改善した
・呼吸機能(努力性肺活量)の悪化率は22%有意に改善した
・病態進行速度(生存イベント解析において)は25%有意な遅延を示した

引用元
http://www.globenewswire.com/news-release/2017/09/28/1134581/0/en/AB-Science-announces-that-abstracts-reporting-on-clinical-and-preclinical-data-of-masitinib-in-the-treatment-of-ALS-have-been-selected-for-presentation-at-6-major-international-mee.html
RNS60とAMX0035がFDAによりorphan drug指定
・ALS NEWS TODAYの記事からです

▽Revalesio社のALS治療薬候補であるRNS60と社のamylyx社のAMX0035がFDAによりorphan drug指定を受けました

▽Orphan Drugに指定されることにより、税制上の優遇措置や優先的な審査などが受けられます

▽RNS60は基礎実験により抗炎症作用と神経保護作用が確認されています。既に18名のALS患者を対象に実施された第1相試験において、静注および吸入でRNS60が最低24週間投与され、安全性が確認されています。現在より大規模でプラセボ対照の第2相試験がイタリア、アメリカで予定されており、142名を対象に24週間で試験が行われる予定です

▽AMX0035は2種類の小分子(フェニルブチレートおよびタウロウルソデオキシコール酸)の混合物であり、細胞性ストレスを抑制することにより有効性が期待されています。Amylyx社はプラセボ対照の第2相試験をアメリカで開始しており、132名を対象に有効性と安全性が確認される予定です

引用元
https://alsnewstoday.com/2017/09/21/fda-grants-orphan-drug-status-amylyxs-amx0035-treatment-als/
Verge Genomics社がiPS細胞によるALS病態解明のため4つの大学と連携
・ALS NEWS TODAYの9月26日付記事からです

▽Verge Genomics社がALS研究促進のため、4つの大学と連携することを公表しました。連携するのは、コロンビア大学、MGH、南カリフォルニア大学、ミシガン大学です。

▽Verge社は既にALS患者の遺伝子と遺伝子発現についての大規模なデータベースを構築しています。ミシガン大学などの有するiPS細胞技術と連携し、機械学習などの技術も用いて、ALSの病態解明のための研究をさらに促進したいとしています。

引用元
https://alsnewstoday.com/2017/09/26/als-research-goal-verge-genomics-collaboration-top-universities/
新規臨床試験情報(経頭蓋的直流電気刺激:tDCS)
・イタリアでの新規臨床試験情報です

・経頭蓋的直流電気刺激(tDCS)は微弱な直流通電を頭蓋に行うものですが、ALSに対するtDCSの短期的有効性についての臨床試験が予定されています

・2週間で行われ、偽刺激とのプラセボ対照試験となります。合計100名の参加者が予定されています

引用元
https://clinicaltrials.gov/show/NCT03293394
新規臨床試験情報(鉄キレート剤: Deferiprone)
・フランスでの新規臨床試験情報です。

・ALSでは鉄代謝異常が想定されていますが、鉄キレート剤である Deferiproneの孤発性ないし家族性ALSに対する安全性と有効性に関する第2/3相試験がフランスで開始予定となっています

・プラセボ対照で行われ12ヶ月間、プラセボないし Deferiproneが投与されます。合計210名の参加者が予定されています

引用元
https://clinicaltrials.gov/show/NCT03293069
ヒト皮膚細胞から運動神経細胞を生成することに成功
・ALS NEWS TODAYの9月13日付記事からです

▽最新号のCell Stem Cell誌に掲載された論文によると、ワシントン大学の研究者らがヒト成人線維芽細胞を用いて、幹細胞状態を経ずに運動神経細胞を生成することに成功しました。

▽この技術によりiPS細胞の作成をすることなく運動神経細胞を生成することが原理的に可能であり、iPS細胞を用いることの倫理的問題を回避できるメリットがあります

▽同時に、生成された運動神経細胞は加齢状態も維持するため、神経変性疾患の病態により近い状態を観察可能となることが期待されています

▽研究者らは、皮膚由来の繊維芽細胞に対して2種類のmicroRNA(microRNA-9およびmicroRNA-124)を暴露し、さらに転写因子であるISL1とLHX3を用いることで運動神経細胞を生成することに成功しました

▽今後ALSの病態解明がさらに進展することが期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2017/09/13/researchers-convert-skin-cells-into-motor-neurons-in-a-study-with-implications-for-als/
慶応大でALS治療薬候補の既存薬の治験開始予定
・かなくんさんよりご提供いただいた話題です

・慶應義塾大学において、既存薬でALS治療薬候補となった薬剤が2018年中にも治験開始となるとのことです
引用元
http://www.kagakukogyonippo.com/headline/2017/09/04-30776.html

・かなくんさん、ありがとうございました
新規臨床試験情報(pimozide)
・カナダにてピモジドのALSに対する安全性と有効性についての第2相試験が開始予定です

・100名を対象に、ピモジド4mg/日投与群とプラセボ群とに無作為割付され22週間投与される予定です

・ピモジドは日本でも統合失調症などに保険承認されている抗精神病薬であり、基礎実験においてTDP-43蛋白症に対する有効性を示唆する結果が得られている薬剤です

引用元
https://clinicaltrials.gov/show/NCT03272503
WAVE社がALS関連遺伝子変異をターゲットとした2種類の薬剤を開発中
・ALS NEWS TODAYの8月28日付記事からです

▽Wave Life Science社がALSに関連した遺伝子変異をターゲットとした薬剤を開発中です。この変異はC9orf72遺伝子変異であり、家族性ALSの30-40%を占めると考えられています

▽6塩基繰り返し配列の過剰伸長から生じる異常なRNAなどをターゲットとした核酸医薬品であり、2018年中には臨床試験を開始したいとしています。同社はALSのほか、ハンチントン舞踏病やデュシャンヌ型筋ジストロフィーなどの疾患も創薬の対象としています

引用元
https://alsnewstoday.com/2017/08/28/wave-is-working-on-three-therapies-that-target-common-gene-mutation-in-als/
イギリスでのミトコンドリア研究と創薬への挑戦
・ALS NEWS TODAYの8月29日付記事からです

▽イギリスのExeter Medical SchoolにおいてミトコンドリアがどのようにしてALSに関連した神経細胞死をもたらすかについて明らかにするプロジェクトが開始されました。

▽研究チームは機能異常を呈したミトコンドリアを除去する役割を有するTBK1遺伝子とOPTN遺伝子の変異に注目しています。これら遺伝子変異が病態にどのような影響をあたるかはよくわかっていません

▽研究チームはiPS細胞を用いて、遺伝子編集技術であるCRISPR-Cas9を用いて細胞にALS関連遺伝子変異を導入し、運動神経細胞に分化させることでミトコンドリアの機能を調べ、病態の解明を目指しています

▽これら変異が細胞内の全遺伝子の発現などにどのような影響を与えるかを調べ、創薬へのヒントを得たいとしています

引用元
https://alsnewstoday.com/2017/08/29/british-study-to-explore-between-faulty-mitochondria-and-development-of-als/
新規臨床試験情報(随意運動介助型電気運動装置(IVES)の安全性)
・愛知県の一宮西病院でALSに対する新規臨床試験が予定されています

・10名を対象に筋萎縮性側索硬化症に対する随意運動介助型電気運動装置の安全性を検証する臨床試験です。

・詳細は以下をご参照ください
https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000032962
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