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ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
全世界から最新の治療情報を見つけ出し、ここで紹介します。完治するまで戦い続けましょう!
201807<<12345678910111213141516171819202122232425262728293031>>201809
新規臨床試験情報(ILB)
・スウェーデンでの新規臨床試験情報です。TikoMed社のALS治療薬候補であるILBの第2相試験(15名を対象としたオープン試験)が開始予定となっています

・ILBは小分子で週に1回、合計5回皮下注にて投与され、副作用や有効性などが確認されるようです。ILBの詳細は不明ですが、細胞死を抑制する効果が期待できるとのことです

引用元
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03613571
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IL-2の臨床試験(MIROCALS)で患者募集開始
・ALS NEWS TODAYの8月10日付記事からです

▽MND scotlandの主導するインターロイキン2(IL-2)のALSに対する第2相試験が患者募集中です。

▽IL-2は制御性T細胞の産生を増加させ、免疫系を修飾することにより治療的効果が期待されています

▽プラセボ対照比較試験であり、イギリスとフランスで合計216名の患者を対象に18ヶ月間で行われる予定です。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/08/10/mnd-scotland-launches-clinical-trial-assess-interleukin-2-als-treatment/
ALSモデルマウスにおけるカンナビジオールキノン誘導体の神経保護作用
▽今回研究者らはカンナビジオールキノン誘導体であるVCE-003.2を用いて、SOD1変異ALSモデルマウスに対する有効性を調べました

▽その結果、体重減少が緩和し、脊髄運動神経細胞が保持され、アストログリア活性化の減弱が観察されました。

▽同時にVCE-003.2はIL-1βやグリアにおけるグルタミン酸トランスポータの増加を抑制しました。VCE-003.2はPPAR-γの活性化を通じて神経保護作用を発揮することを示唆する結果がえられました。

▽以上の結果はモデルマウスにおいてカンナビジオールキノン誘導体が神経保護作用を有する可能性を示唆しており、今後更に臨床試験に向けて基礎的な知見を蓄積することが望まれます。

(この研究はスペイン、CIBERNEDのRodriguez-Cuetoらにより報告され、平成30年8月1日付のBiochemical pharmacology誌に掲載されました)
ウェデロラクトンと没食子酸(gallic acid)の神経保護作用
▽アルミニウム暴露はアポトーシスや酸化的ストレス、神経輸送の障害などによりモデルマウスにおいてALS類似症状をもたらします。

▽今回研究者らはアルミニウム暴露モデルラットを用いて、植物由来抽出物であるウェデロラクトンと没食子酸(gallic acid)投与による神経保護作用について検証しました

▽その結果、ウェデロラクトンと没食子酸投与は、モデルラットにおいてグルタミン酸毒性を抑制することなどによりアルミニウム毒性から神経保護作用を発揮することがわかりました。またcaspase-3の活性化を抑制し、炎症性サイトカインの産生を抑制しました。

▽ウェデロラクトンと没食子酸投与はモデルラットにおいて運動機能の改善効果を発揮しました。以上の結果はアルミニウム誘発性の神経毒性に対してウェデロラクトンと没食子酸投与が神経保護作用を有する可能性を示唆しており、今後のALSに対する有効性が検証されることが期待されます。

(この研究は、インド、 Reddy College of PharmacyのMayaらにより報告され、平成30年7月31日付のEuropean journal of pharmacology誌に掲載されました)
EphA4シグナルの減弱がALSモデルマウスにおいて神経保護作用
▽近年、チロシンキナーゼ受容体であるEphA4がALSの病態に関与していることが報告されています。

▽今回研究者らは、変異型EphA4受容体拮抗薬であるmutEphA4-Fcを用いて、SOD1変異ALSモデルマウスにおける有効性を検証しました

▽その結果、モデルマウスにおいて運動機能の改善効果がみられました。また運動神経細胞特異的にEphA4遺伝子をヘテロ欠損させたところ、運動機能の改善効果と発症遅延効果が観察されました。

▽以上の結果は、EphA4受容体シグナル経路が運動神経生存に直接的な影響を有することを示唆し、mutEphA4-FcがALSの病態遅延効果を有する可能性を示唆するものです。

(この研究はオーストラリア、University of QueenslandのZhaoらにより報告され、平成30年7月30日付のScientific Reports誌に掲載されました)
抗癌剤として開発中の薬剤がALSに有効な可能性
▽PARP阻害薬と呼ばれる抗癌剤の一種が、ALSなどの神経変性疾患に有効な可能性があることが報告されました

▽ペンシルベニア大学の研究者らがMolecular Cell誌に報告した研究成果によると、PARP阻害薬が毒性を有するTDP-43蛋白質の産生を抑制することができる可能性があるとのことです

▽TDP-43蛋白質は通常は核内で機能しますが、ALSにおいては細胞質内での異常局在化が観察されています。核外のTDP-43蛋白質はPARと呼ばれる蛋白質と結合し、ストレス顆粒形成につながります。

▽PARP阻害薬はPAR生成を阻害し、TDP-43蛋白質が毒性を有する構造をとることを防ぐ効果があることがわかりました

▽PARP阻害薬が実際に治療的効果を有するかどうかの検証が必要ですが、有望な治療戦略となる可能性があります。

引用元
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-08/uops-did080818.php
ibudilastの第1/2相試験の患者エントリーが終了
・ALS NEWS TODAYの8月1日付記事からです

▽MediciNova社のALS治療薬候補であるMN-166(ibudilast)ですが、現在進行中のALSに対する第1/2相試験において35名のエントリーが終了したことが報告されました

▽この試験では36週間、100mg/日のMN-166が投与されます。MN-166は商品名ケタスとして脳梗塞後遺症に保険適応を有する薬剤ですが、ホスホジエステラーゼー4および10やマクロファージ遊走阻害因子を阻害することにより、抗炎症作用を発揮し、治療的効果を有することが期待されています

▽この臨床試験ではバイオマーカーも検討され、活性化グリア細胞により過剰産生されるPBR28がPETなどで定量化され追跡される予定です。

▽第1/2相試験ではバイオマーカーのほか、安全性や忍容性が検討され、ALSFRS-Rなどの機能尺度についても評価される予定です

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/08/01/medicinova-completes-enrollment-mn-166-ibudilast-phase-1-2-als-trial/
クルクミンサプリの臨床試験
▽クルクミンはミトコンドリア機能を修飾し、酸化的ストレスに対する抵抗性を高めるといわれています。今回42名のALS患者を対象にクルクミン600mg/日(Brainoil)投与の二重盲検無作為割付試験が行われました。

▽最初3ヶ月間はプラセボ対照で行われ、続く3ヶ月間はオープン試験で全対象者にクルクミンが投与されました。A群については最初3ヶ月間プラセボが投与され、その後3ヶ月間はクルクミンが投与されました。B群は全6ヶ月間クルクミンが投与されました

▽群間の有意差はありませんでしたが、エントリー時点と比較して、ALSFRS-R総得点および呼吸機能尺度の変化量は3ヵ月後、6ヵ月後ともにA群では有意な減少を認めたのに対して、B群ではエントリー時点と比較してALSFRS-R総得点および呼吸機能尺度共に有意な差はみられませんでした。

▽BMIについては、A群では6ヵ月後に有意な減少を認めましたが、B群ではエントリー時点と比較して有意差はありませんでした

▽酸化的ストレスのマーカーとなる血漿中AOPP(Advanced Oxidative Protein Products)については運動試験中において、A群では変化はありませんでしたが、B群では有意な減少を認めました。

▽A群とB群を比較した際に、3ヶ月後、6ヵ月後共に、ALSFRS-Rの呼吸尺度以外に有意差のみられた尺度はありませんでしたが、各尺度のエントリー時点からの変化量についてみると、クルクミン投与が病態進行を抑制する可能性を示唆する結果が得られました。この結果が確かなものか確認するためにさらに大規模な臨床試験の実施が期待されます。

(この研究は、イタリア、University of PisaのChicoらにより報告され、平成30年7月20日付のCNS and neurological disorders drug targets誌に掲載されました)
加味逍遙散がALSマウスモデルにおいて抗炎症作用
・ALS NEWS TODAYの7月25日付記事からです

▽Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine誌に公表された研究結果によると、加味逍遙散がALSモデルマウスにおいて抗炎症作用と抗酸化作用を有することを示唆する結果が得られました。

▽モデルマウスの下肢筋においては、炎症性蛋白質と酸化的ストレスに関連した蛋白質の有意な増加がみられますが、モデルマウスに加味逍遙散を投与したところ、これら蛋白質の有意な減少がみられました。投与量は1g/kgであり、通常ヒトに用いられる用量と大幅に異なることに注意が必要です。

▽今後さらに加味逍遙散の治療的効果が検証されることが期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/07/25/als-herbal-formula-gss-reduce-inflammation-oxidative-stress/
ALSモデルマウスにおいて補中益気湯が運動機能改善効果
▽補中益気湯は8種類の生薬からなる漢方薬です。今回研究者らはSOD1変異ALSモデルマウスに補中益気湯を投与し治療的効果を検討しました

▽8週齢のSOD1変異ALSモデルマウスに対して1g/kgの補中益気湯が6週間経口投与され、非投与群と比較されました

▽その結果、投与群において運動機能の改善と生存期間の延長効果が認められました。

▽また、脊髄において抗炎症作用と抗酸化作用を示唆する結果が得られました。

▽以上の結果は補中益気湯がALSの病態緩和作用を有する可能性を示唆するものです(ヒトにおいて使用されるよりもかなり高用量であったことに注意が必要です)

(この研究は 、韓国、Korea Institute of Oriental MedicineのCaiらにより報告され、平成30年7月20日付のMolecular neurobiology誌に掲載されました)

ミトコンドリア機能に関与する蛋白質がALSモデル動物において筋肉保護作用
・ALS NEWS TODAYの7月16日付記事からです

▽ALSモデルマウスを用いた実験により、脊髄中でmitofusin2と呼ばれる蛋白質の濃度を回復ないし増加させることにより神経変性や筋萎縮を防ぐ効果が期待できることが確認されました。この研究はCell Metabolism誌に掲載されました

▽mitofusin2はミトコンドリアの形態維持に関与する蛋白質であり、この蛋白質濃度を上昇させることにより、モデルマウスの筋萎縮と麻痺を防ぐことができることが示されました

▽ALSモデルマウスの脊髄ではmitofusin 2濃度が減少していることが確認されていますが、遺伝子的にmitofusin 2の発現量を正常化させたところ、筋萎縮や歩行機能の改善効果などがみられました。

▽mitofusin 2はcalpastatinとよばれる蛋白質の輸送にも関与しており、この蛋白質は有害な蛋白質が神経や筋肉を破壊することから細胞を保護する作用を有しています。mitofusin 2は軸索輸送により神経筋接合部に栄養物質を輸送する機能に関与しており、mitofusin 2が欠乏するとcalpastatinが神経筋接合部に到達することが阻害され、神経筋接合部の障害が生じます。

▽今後ヒトでも同様の治療的効果がみられるかを確認したいとしています

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/07/16/protein-mfn2-prevents-nerve-damage-and-muscle-atrophy-in-mice-with-als-in-study/
CannTrust社がカンナビノイドの臨床試験実施のためオーストラリアの病院と提携
・ALS NEWS TODAYの7月17日付記事からです

▽CanTrust社は麻由来化合物のALSに対する有効性を確認する臨床試験の実施を予定しています。

▽この臨床試験はカナダのCanTrust社とゴールドコースト大学病院の提携により実施されます。この臨床試験はオーストラリアの倫理委員会の承認を得ており、6ヶ月間、プラセボ対照で行われる予定です。

▽この試験で使用されるカンナビノイド化合物は大麻草由来物質であり、動物実験において、生存期間の延長効果が確認されています。多くのカンナビノイドに異なり、ヒトに対する精神作用がない化合物であり、眠気や食欲減退などの副作用は懸念されていますが、治療的効果が期待されています。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/07/17/canntrust-launching-trial-testing-cannabidiol-capsules-als-treatment/
抗てんかん薬がALSモデル動物において神経保護作用
・ALS NEWS TODAYの7月19日付記事からです

▽Neurobiology of Disease誌に掲載された報告によると、抗てんかん薬の一種であるpetinutin由来化合物がALSモデル動物において神経保護作用を有することが確認されました

▽これまでに、抗てんかん薬であるエトスクシミドが動物モデルにおいて神経保護作用を有することが報告されていました。しかしながら、神経保護作用を発揮するためには、高用量が必要であるとの問題点がありました

▽今回、リバプール大学の研究者らは、類似化合物で、低用量で効果を発揮できる物質をALS線虫モデルを用いて探索しました。

▽その結果、petinutinの活性代謝物であるMPSが、低用量においても神経保護作用や運動機能の改善効果、生存期間の延長効果を有することが分かりました。MPSはエトスクシミドの100倍の治療活性を有するとのことです

▽今後の実用化に向けての研究進展が期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/07/19/antiepilectic-compound-mps-neuroprotective-als-worm-model-als-study/
リルゾール併用下イブジラストの第2相試験において機能改善を示唆する結果
・ALS NEWS TODAYの7月11日付記事からです

▽MediciNova社のALS治療薬候補であるイブジラストですが、第2相試験においてリルゾール併用下において機能改善やQOL改善効果を有する可能性を示唆する結果が報告されました

▽ボストンとニューヨークで患者募集されている第1/2相試験では、高用量(100mg)が使用される予定です

▽今回報告された事後解析では、既に終了したイブジラスト60mgとリルゾール100mg併用下で行われたプラセボ対照の第2相試験において、発症後早期で非侵襲的人工換気を使用していない患者群31名と、非侵襲的人工換気を使用中の39名の患者群39名とのサブグループが、プラセボ群と比較されました。

▽その結果、いずれの群も、症状が変化なしないし改善の割合において、プラセボ群より有意に良好な結果であったとのことです。ただしこの結果については、投薬期間が短いため、確定的なことは言えない状況です。

▽同社は今後の臨床試験の方向性などについてFDAと協議する予定としています

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/07/11/phase-2-als-trial-shows-ibudilast-rilutek-improves-function/
新規臨床試験情報(L-serine)
・アメリカでの新規臨床試験情報です。

・ALSに対するL-serineの安全性と有効性に関する第2相試験が開始予定です。

・オープン試験で行われ50名を対象に、6ヶ月間、L-serine 30g/日投与され、その後1年間経過観察される予定です。

引用元
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03580616
レボシメンダン(ODM-109)第3相試験募集開始
・アメリカ、スウェーデン、ベルギー、スペインの4カ国12施設において、レボシメンダンのALSの呼吸機能に対する有効性に関する第3相試験が募集開始となりました。今後さらにオーストラリアやヨーロッパで患者募集が開始予定となっています。

・プラセボ対照で行われ、48週間、レボシメンダン1ないし2mg投与により呼吸機能改善がみられるかどうかが評価されます。合計約450名の患者がエントリー予定となっています

・レボシメンダンは慢性心不全急性増悪期の治療薬であり、筋肉のカルシウム感受性を向上させることによる治療的効果が期待されています。

引用元
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03505021
FDAがALSの唾液分泌過多に対してXeominを承認
・ALS NEWS TODAYの7月5日付記事からです

▽FDAはMerz Neuroscience社のボツリヌス毒素製剤であるXeominをALSにおける唾液分泌過多に対して承認しました

▽この承認は第3相試験の結果に基づくもので、184名の唾液分泌過多患者を対象にプラセボ対照で行われました。36名がプラセボ投与、74名が75単位のXeomin投与、74名が100単位のXeominを投与されました。

▽その結果、4週後において、100単位Xeomin投与群では、プラセボ群と比較して有意な唾液分泌量の減少が観察されました。副作用出現率もプラセボと有意差なく、安全性についても確認されました。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/07/06/fda-approves-xeomin-excessive-drooling-adults/
ProMIS社の抗体を用いた治療法開発が進展
・ALS NEWS TODAYの6月28日付記事からです

▽ProMIS社は異常TDP-43蛋白質を対象とした抗体治療を開発中です。折り畳み異常TDP-43蛋白質の細胞質内での凝集体形成はALS患者の95%で観察されており、これが運動神経細胞死をもたらす、ALSの主要な病態と考えられています。

▽同社は正常なTDP-43蛋白質には作用せず、折り畳み異常TDP-43蛋白質のみに反応する抗体を開発しています。現在基礎実験段階ですが、ターゲットとなる作用部位の同定を行っており、ある程度候補が絞り込めているとのことです

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/06/28/promis-neurosciences-moving-into-advanced-phase-of-antibody-treatment-for-als-discovery/
rasagilineの第2相試験
▽rasagilineはモノアミンオキシダーゼB阻害薬であり、パーキンソン病において神経保護作用を有することが報告されています。

▽今回ALS患者に対するrasagiline 1mgのリルゾール併用の有効性、安全性についてのプラセボ対照第2相試験が行われました

▽ドイツで行われたこの試験は、252名の患者を対象に、最長18ヶ月間で行われました

▽その結果、rasagilineに有意な生存期間延長作用は確認されませんでしたが、事後解析によりエントリー時点での病態進行速度の速い(ALSFRS-Rで0.5点/月以上)群については、rasagiline投与により病態進行遅延効果がある可能性を示唆する結果が得られました。今後の臨床試験での検証が期待されます

(この研究は、ドイツ、University of UlmのLudolphらにより報告され、平成30年6月18日付のLancet Neurology誌に掲載されました)
骨形成タンパク質4(BMP4)阻害がALSモデルラットの病態進行遅延効果
・東北大学の研究グループからの報告です。

▽ALSにおいては非細胞自律性の病態機序が推定されています。ALS患者の脊髄や中枢神経ではアストロサイトーシスやミクログリオーシスが観察され、アストロサイトの持続的な活性化が報告されています。

▽アストロサイトがどのように傷害をもたらすかについてはよくわかっていません。今回研究者らはアストロサイトの活性化をもたらす骨形成蛋白質(BMP)に注目しました。

▽SOD1変異ALSモデルラットにおいて、脊髄では活性化アストロサイトにおいてBMP4の発現亢進がみられました。一方でBMP阻害作用を有するnogginは減少がみられました

▽nogginをクモ膜下腔に持続投与したところ、病態進行の遅延、生存期間の延長効果がみられました。これらはアストロサイトの活性化を抑制することによりもたらされていました。

▽同時にBMP4をターゲットとしたアンチセンス・オリゴヌクレオチド投与によりBMP4の発現を阻害することによっても同様の治療的効果が認められました。

▽以上の結果は、BMP4阻害がALS治療法として有望な可能性があることを示唆するものです

(この研究は、東北大学のShijoらにより報告され、平成30年6月19日付のExperimental neurology誌に掲載されました)
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