ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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201805<<123456789101112131415161718192021222324252627282930>>201807
細胞内異常凝集体を除去する治療抗体の開発に成功
・ちーずさんよりご提供いただいた話題です

・滋賀医科大学などの研究グループがTDP-43の異常凝集体を除去する新たな治療抗体の開発に成功したとのことです。
https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/files/2018/5/31/180531-1.pdf

・細胞内の異常凝集体にアプローチする手法として革新的であり、今後の実用化への進展が期待されます。

・ちーずさんありがとうございました
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選択的糖質コルチコイド受容体作動薬はモデル動物における神経炎症と変性を減少させる
▽ALSモデルマウス(wobbler mice)においては血漿糖質コルチコイド濃度の上昇が報告されています。今回研究者らは糖質コルチコイド作動薬のCORT 113676を用いて病態に与える影響を調べました

▽その結果、炎症促進性物質の発現の減少、グリア活性の減少、運動神経細胞異常の改善などが認められました。またグルタミン酸トランスポーターのGLT1やGLASTの発現亢進を認めました。

▽以上の結果は、CORT 113176による糖質コルチコイド受容体阻害はモデルマウスにおける神経炎症抑制や、グルタミン酸系の抑制などにより病態緩和作用を有する可能性を示唆するものです

(この研究は、アルゼンチン、Instituto de Biología y Medicina ExperimentalのMeyerらにより報告され、平成30年6月8日付のNeuroscience誌に掲載されました)
CTGF/CCN活性の抑制がALS動物モデルの運動機能を改善する
▽CTGF/CCNはマトリセルラー蛋白質であり、線維化に関与しており、慢性疾患において発現亢進が報告されています。

▽モノクローナル抗体であるFG-3019によるCTGF/CCN2の抑制は、いくつかの変性疾患での線維化の抑制をもたらします。

▽今回、研究者らはSOD1変異モデルマウスの骨格筋および脊髄においてCTGF/CCN2発現の亢進がみられることをみいだしました。

▽FG-3019によりCTGF/CCN2を抑制すると、モデルマウスにおいて運動機能の改善と筋変性の減少が観察されました。また神経筋接合部の機能保持も観察されました

▽以上の結果は、CTGF/CCN2がALSにおけるQOL改善のための治療ターゲットとなりうる可能性を示唆するものです

(この研究は、チリ、Pontificia Universidad Católica de ChileのGonzalezらにより報告され、平成30年5月30日付のHuman Molecular Genetics誌に掲載されました)
Raloxifeneは自食作用亢進などによりTDP-43断片による細胞死を抑制する可能性
▽エストロゲンはALS治療薬候補として注目されていましたが、その乳癌や血栓症などの副作用リスクにより実用化は困難でした。

▽Raloxifeneはエストロゲン類似作用を有しますが、エストロゲンのような副作用は少ない化合物です。

▽今回、研究者らはTDP-43のC末端断片であるTDP-25を発現するALSの細胞モデルを用いてRaloxifeneの影響を調べました。

▽その結果、細胞モデルにおいてエストロゲン受容体などの異常発現がみられ、Raloxifene投与により細胞活性が回復することが確認されました。

▽Raloxifene投与により自食作用の亢進を示唆する所見やアポトーシスを抑制する所見がえられました。

▽以上の結果はRaloxifeneがALS治療法開発において有望な戦略であることを示唆するものです

(この研究は中国、 The Second Hospital of Hebei Medical UniversityのZhouらにより報告され、平成30年5月25日付のBrain Research Bulletin誌に掲載されました)
AB Science社はMasitinibの再試験を行わない予定
・ALS NEWS TODAYの5月30日付記事からです

▽欧州医薬品庁は、AB Science社のALS治療薬候補であるmasitinibの承認について否定的な見解を公表し、再試験を要請しましたが、AB Science社は再試験を行わないことを決定しました。

▽AB Science社は既に行われた第3相試験の最終的なデータを欧州医薬品庁の要請に合致するように再解析を行い、その結果をもって再申請を行う予定としています。

▽欧州医薬品庁の最終的な判断がまたれます

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/05/30/ab-science-not-pursuing-ema-reexamination-marketing-approval-masitinib-als-treatment/
家族性ALS治療薬候補が欧州でorphan drug指定
・ALS NEWS TODAYの5月25日付記事からです

▽欧州医薬品庁は家族性ALSに対する遺伝子治療薬に対してorphan drug指定を与えました

▽この治療薬はスイスのEPFL(École polytechnique fédérale de Lausann)が開発中の薬剤であり、前臨床試験段階にあります

▽開発中の薬剤は、アデノ随伴ウイルスベクターを用いて、microRNAを注入し、変異SOD1遺伝子など、異常遺伝子の発現をブロックするものです

▽スイスALS協会やCatalyze4Lifeなどの資金的援助を受け今後実用化に向けて試験が進められる予定です

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/05/25/potential-familial-als-gene-therapy-named-orphan-drug-by-european-medicines-agency/
免疫系を制御する蛋白質がALS進行に関与する
・ALS NEWS TODAYの5月21日付記事からです

▽TRIFと呼ばれる蛋白質が脳内の免疫系細胞が異常に活性化することに関与し、ALSの進行に影響を与えている可能性があることが日本の研究者らにより報告されました

▽名古屋大学の山中教授らの研究グループは、免疫系の受容体であるTRIFの欠損がALSモデルマウスの生存期間を短縮することをみいだしました。

▽TRIFとMyD88は免疫系の活性化を制御する2つの主要な蛋白質です。研究者らはTRIFないしMyD88のいずれかを欠損したモデルマウスを作成しました。

▽MyD88の欠損はモデルマウスの病態に影響を与えませんでしたが、TRIF欠乏は生存期間の短縮をもたらしました。TRIF欠損によりアストロサイトが異常に活性化することがわかりました

▽この研究はTRIF経路がアストロサイトの異常活性化に関与し病態に影響を与えることを初めて明らかにした研究であり、今後これら免疫系細胞をターゲットとした治療法の開発につながることが期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/05/21/trif-protein-seen-to-prevent-als-progression-in-mice-in-study/
Alnylam社が新規ALS治療薬候補をテスト
・ALS NEWS TODAYの5月9日付記事からです

▽Alnylam社の発表によると、同社が開発中のALS治療薬候補であるsiRNA(small interfering RNAs)をラットでの実験において、中枢神経に到達させることに成功しました。

▽siRNAは遺伝子発現を制御しており、mRNAの機能を抑制します。特定のmRNAの発現をブロックすることにより、異常蛋白質の生成を阻害し病態を改善する効果が期待されます。

▽ラットへの実験的投与により中枢神経の広い領域においてmRANの発現が抑制され、実用化が期待できる結果が得られました。今後の治療法開発が期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/05/09/alnylam-developing-new-molecular-therapy-candidates-als-neurodegenerative-diseases/
MN-166のALS進行遅延効果
・ALS NEWS TODAYの4月30日付記事からです

▽MediciNova社のALS治療薬候補であるMN-166(ibudilast:商品名ケタス)の第2相試験の結果が2018年アメリカ神経学会年会にて報告されました

▽MN-166投与群(60mg/day)とプラセボ群とが6ヶ月間で比較され、さらにオープンで6ヶ月間追跡されました。

▽治療反応群を延長期間終了時点でALSFRS-Rの総得点の変化量が12点未満ないし、頸部もしくは下肢筋力のMMTの変化量が1点未満であると定義すると、MN-166投与群では32.4%が反応群となり、プラセボ群では11.8%でした。また生存期間についても延長効果を認めました

▽今後の臨床試験の進展が期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/04/30/als-treatment-candidate-mn-166-delays-disease-worsening-improves-survival-trial/
Verapamilとriluzoleの混合物はP糖蛋白質を阻害し薬剤抵抗性を減弱させる
▽リルゾールの脳内への到達は血液脳関門におけるP糖蛋白質により阻害されています。

▽研究者らは、リポソームを用いてベラパミルによりP糖蛋白質の機能を阻害し、脳内に有効にリルゾールを運搬する手段を考えました

▽リルゾールとベラパミルのカクテルを内包するリポソームが合成されました。この合成リポソームは脳血管内皮細胞モデルにおいてP糖蛋白質を阻害しました。またリルゾールの吸収量の増加が確認されました

▽以上の結果は、リポソームを用いてリルゾールとベラパミルを運搬することにより、リルゾールの治療的効果が十分に発揮することを補助することができる可能性を示唆しています

(この研究はアメリカ、Husson UniversityのYangらにより報告され、平成30年4月26日付のEuropean journal of pharmaceutical sciences誌に掲載されました)
Biohaven社がALS治療薬候補のBHV-0223(リルゾール舌下錠)についてExpanded Access Programを提供
・ALS NEWS TODAYの5月10日付記事からです

▽Biohaven社はFDAより同社のALS治療薬候補であるBHV-0223について、Expanded Access Program(アメリカ版患者申出療養制度)の提供を承認されました

▽BHV-0223はリルゾールの口腔内崩壊錠であり、舌下投与が可能なため、嚥下機能が低下した患者にも投与可能となっています

▽Biohaven社はBHV-0223の承認申請を2018年第3四半期に予定しています。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/05/10/biohaven-establishes-expanded-access-program-bhv-0223-als-therapy/
英ベネボレントAI社によるALS治療法の探索
・かなくん さんよりご提供いただいた話題です

・日経の記事から引用です

・英ベネボレントAI社の技術者らが、AI技術を用いて、脳内の血流や化合物の効果などからALSに対する治療法探索を行っています。

・その結果、1週間後に可能性のある5つの治療法が発見されたとのことです

・今後このようなAI技術の進展が期待されます

英ベネボレントAI社
http://benevolent.ai/

・かなくん さん、ありがとうございました。
Masitinibに対して厳しい見解
・ALS NEWS TODAYの4月23日付の記事からです

・こちらの記事(http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-1377.html)でもご紹介したmasitinibですが、欧州医薬品庁ヒト用医薬品委員会より厳しい結論がでたようです

▽AB Science社は同社のプレスリリースにて、同社のALS治療薬候補であるmasitinibの承認について欧州医薬品庁ヒト用医薬品委員会から否定的な見解がだされたことを公表しました

▽その理由として、臨床試験の結果の信頼性が不十分であること(結果が試験参加した施設の中から2つの主要な施設の結果からの推測に基づくものであること)。急速進行群と通常進行群とのカットオフを上位15%としたことの根拠が乏しいこと、早期脱落した患者についてのALSFRS-Rの変化についての解析においてバイアスが混入している可能性があること、などがあげられました。

▽AB Science社は今回の決定を受けて、さらに結果を精査し、再度申請を行う予定にしています。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/04/23/ema-issues-negative-opinion-masitinib-conditional-marketing-authorization/
新規臨床試験情報(IC14)
・アメリカでの新規臨床試験情報です

・IC14(ヒト抗CD14モノクローナル抗体)のALSに対する第2相試験が開始予定となっています。先日ご紹介したものは急速進行型ALSを対象としたものですが、今回のものはそのような限定はないようです。

・50名のALS患者を対象に12週間で行われる予定です

引用元
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03508453
新規臨床試験情報(Triheptanoin)

・アメリカでの新規臨床試験情報です。トリヘプタノインの小規模な第1/2相試験が開始予定となっています

・トリヘプタノインは脂肪酸で、クエン酸回路の補充物質として機能するようです。ミトコンドリア機能を改善することでALSに対する有効性が期待されています。10名を対象に5ヶ月間で行われる予定です

引用元
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03506425
新規臨床試験情報(レボシメンダン)
・アメリカでの新規臨床試験情報です。心不全治療薬であるレボシメンダンのALSに対する有効性、安全性についての第3相試験が開始予定です

・450名のALS患者を対象にレボシメンダン1-2mgないしプラセボが48週間投与され、有効性(主尺度は静的肺活量)などが検証されます

引用元
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03505021
H.P. Acthar Gelの有効性について
・ALS NEWS TODAYの4月20日付記事からです

▽現在開催中の第70回アメリカ神経学会年会において、コルチコトロピン(H.P. Acthar Gel)の有効性についての発表が行われました

▽H.P. Acthar Gelは副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)であり、抗炎症作用、神経保護作用などが期待されています。

▽43名の患者に対してH.P. Acthar Gel1日1回の皮下注が36週間施行され、PRO-ACTデータベースを用いて、年齢や重症度などのマッチしたALS患者のコントロール群と比較されました。

▽その結果、36週後のALSFRS-Rの変化量はH.P. Acthar Gel投与群において平均-4.3点であり、コントロール群では-6.6点でした。これは統計的に有意な差であったとのことです

▽予備的な結果ですが、H.P. Acthar Gelの有効性について期待がもてる状況です。今後最終的な臨床試験結果の公表が期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/04/20/aan2018-hp-acthar-gel-shows-promise-delay-als-progression/
P188は変異SOD1蛋白質の細胞毒性を緩和する
▽家族性ALSの原因となるSOD1遺伝子変異では、変異SOD1蛋白質が凝集することにより細胞毒性が発揮すると考えられています

▽変異SOD1蛋白質の重合体は細胞膜毒性を有し、ホスファチジルグリセロールの脂質領域がターゲットとなり障害するといわれています

▽この膜毒性については、FDAが承認している界面活性剤であり、膜安定化剤であるP188により緩和します。

▽SOD1変異ALSモデルマウスにP188を投与したところ、発症遅延効果と生存期間延長効果がみられました。P188などの膜安定化剤が今後ALSの治療戦略として有望な可能性があります

(この研究は、アメリカ、The University of ChicagoのRiehmらにより報告され、平成30年4月5日付のNeurobiology of disease誌に掲載されました)

Elysium社のEH301がorphan drug指定
・ALS NEWS TODAYの4月3日付記事からです

▽Elysium Health社のALS治療薬候補であるEH301がFDAによりorphan drug指定を受けました

▽この指定は2017年の予備的な健常者に対する臨床試験の結果を受けてのことになります。この指定を受けて、同社はさらに大規模な患者対象の臨床試験を今年中に予定しています

▽EH301は補酵素NAD+の前駆体であるNicotinamide Ribosideであり、有効性については未知数なため臨床試験の結果がまたれます

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/04/03/eh301-granted-orphan-drug-designation-amyotrophic-lateral-sclerosis/
免疫系細胞がALS進行遅延効果を発揮する可能性
・ALS NEWS TODAYの4月4日付記事からです

▽最新号のJAMA Neulorogy誌に公表された研究によると、制御性T細胞とALSの進行との関連性があることを示唆する結果が得られました。

▽ALS患者33名での調査により血中制御性T細胞の濃度が高いほど、ALS進行がゆるやかであることがわかりました

▽さらにSOD1変異ALSモデルマウスにおいて制御性T細胞を増加させると、生存期間の延長がみられ、活性化ミクログリアの減少や神経栄養因子の増加などが観察されました

▽以上の結果は制御性T細胞が神経保護作用を発揮する可能性を示唆するものであり、今後の治療法開発につながることが期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/04/04/specialized-immune-cell-may-help-slow-als-progression-study/
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