ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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ボストンとサンフランシスコの病院がNurOwnの第3相試験に参加
・ALS NEWS TODAYの7月19日付記事からです

▽マサチューセッツ総合病院と California PacificメディカルセンターがBrainStorm社のNurOwn細胞のALSに対する有効性に関する第3相試験に参加することが明らかになりましTあ

▽BrainStorm社はこれまでに、アメリカとイスラエルでNurOwn細胞に関する合計3つの臨床試験を終了し、75名が参加しています。

▽アメリカでの第2相試験では、一部の患者において6ヶ月間病態進行の停止がみられ、安全性が確認されました

▽第3相試験は今年中に開始予定となっています

引用元
https://alsnewstoday.com/2017/07/19/boston-and-san-francisco-hospitals-to-take-part-in-phase-3-clinical-trial-of-nurown-for-als/
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Insilico社が人工知能を用いてALS治療薬候補を探索
・ALS NEWS TODAYの6月7日付記事からです

▽Insilico社は、ALS治療薬を探索するALS.AIを立ち上げました。ALS.AIでは、深層学習のアルゴリズムを用いて人工知能によりALS治療薬を探索する試みです

▽Insilico社はALS研究の支援組織であるAbove and Beyond(A&B)の支援を得て、Johns Hopkins大学内の施設を拠点に研究を促進します。

▽A&BはALS患者の遺伝子発現情報などを提供します。これらの情報を元に人工知能による薬剤探索が行われる予定です

引用元
https://alsnewstoday.com/2017/06/07/als-ai-artificial-intelligence-platform-discover-new-therapies-launched-insilio/
BrainStorm社が第3相試験に向けてNurOwn細胞の製造体制を構築
・ALS NEWS TODAYの5月17日付記事からです

▽BrainStorm社は、同社のNurOwn細胞を用いたALSに対する第3相試験の実施に向けて、カリフォルニアのCenter for Biomedicine & Genetics社の工場において、NurOwn細胞の製造に向けて準備を開始したことを公表しました

▽Center for Biomedicine & Genetics はNurOwn細胞供給の中核的な拠点となる見込みです。

▽FDAは既に行われた第2相試験の結果を受けて、BrainStorm社による第3相試験の実施を承認しています。

▽第3相試験は、アメリカとイスラエルの多施設において、今年後半にも開始予定となっています

引用元
https://alsnewstoday.com/2017/05/17/als-phase-3-study-focus-training-city-hope-produce-nurown-adult-stem-cells/
ALSの治療対象としてのシグマ1受容体の可能性
▽膜受容体であるシグマ1受容体は、様々なシグナル分子の機能的制御と、分子シャペロンとしての機能を有します

▽脊髄運動神経細胞は、部分的にCボタン/C末端とよばれるコリン作動性シナプスにより発火します。ALSにおいてはC末端の機能異常が報告されています

▽シグマ1受容体は脊髄運動神経制御に重要な役割を果たしています。高濃度のシグマ1受容体がシナプス後膜小胞体に存在しており、シグマ1受容体ノックアウトマウスでの研究から、シグマ1受容体は運動神経細胞のブレーキ役としての機能を有することが考えられています

▽シグマ1受容体周辺にはINMTとよばれるシグマ1受容体アゴニストを産生する酵素が存在することがしられています。INMTのメチル化は内因性毒性物質の中和や、酸化的ストレスの減弱に寄与しています。

▽小分子によりシグマ1受容体やINMTを活性化することは、運動神経細胞の過剰興奮性を抑制したり、酸化的ストレスを減弱することによりALSに対して治療的に作用する可能性があり、今後の進展が期待されます

(この総説は University of WisconsinのMavlyutovらにより報告され、2017年のAdvances in experimental medicine and biology誌に掲載されました)

ビタミンD濃度はALSの予後とは関連しないが、運動機能の悪化と関連するかもしれない(ビタミンDサプリへの注意)
・ALS NEWS TODAYの1月17日付記事からです

▽ALSにおいてはビタミンD濃度の低下が報告されています。これまでALSとビタミンDとの関連性については、様々な報告がなされており、ビタミンD濃度は長期的予後とは関連しないことや、ビタミンD摂取が病状悪化を促進させるとの報告などがみられています

▽今回Muscle and Nerve誌に掲載された報告によると、ALSにおけるビタミンD濃度の低下は、病状悪化の原因ではなく、病態の結果ではないかと推測されるとのことです。

▽研究者らは106名のALS患者について、ビタミンD濃度や運動機能などを追跡しました。その結果、69%の患者でビタミンD濃度の低下を認め、19%は明らかな欠乏状態であったとのことです。

▽ビタミンD濃度は、ALSFRS-R尺度中の運動機能の数値と関連していましたが、総得点との関連はみられませんでした。

▽一方で、ビタミンDサプリメントを摂取している患者では、ALSFRS-Rの悪化率が高かったとのことです。エントリー時点でのビタミンD血中濃度が高い患者で疾患の進行が緩やかであるということはありませんでした。

▽高濃度のビタミンD摂取が予後にどのような影響を与えるかの結論はでていませんが、今後の検証を要する課題となります

引用元
https://alsnewstoday.com/2017/01/17/low-vitamin-d-levels-linked-worse-movement-loss-dont-predict-disease-course/
新規臨床試験情報(ペランパネル)
・平成29年1月10日にペランパネルの第2相試験が開始予定となりました(まだ募集は開始されていません)。東京医科大学などが中心となり行われるようです。

・プラセボ対照二重盲検試験で行われ、合計60名を対象に48週間施行される予定です。

・投薬群は2群に分けられ、1群は4mg/dayを目標に2-4mgで調整され、もう1群は8mg/dayを目標に、2-8mgで用量調整される予定です

・投薬開始前3ヶ月間、ALSFRS-Rの変化率が観察される予定です。

・エントリー基準は以下です
(1)40-78歳の男女ALS患者で同意能力のある方(筆記できなくても、代理人による署名が可能であれば可)
(2)臨床的にdefinite ALSもしくはprobable ALSもしくはprobable-laboratory supported ALS(El Escorial改訂Airlie House診断基準による)
(3)ALSFRS-Rの3つの呼吸機能に関する尺度の合計点が12点以上
(4)同意取得時点で発症から2年以内であること
(5)臨床試験実施施設に外来通院可能なこと

・除外基準は以下です
(1)気切後の方
(2)NIPPVを受けている方
(3)%FVCが80%以下の方
(4)進行性の球麻痺型の方
(5)過去ないし現在ペランパネル投与歴のある方
(6)肝疾患のある方
以下略、などとなっています

引用元
https://clinicaltrials.gov/show/NCT03019419
集束超音波治療財団がカナダのSunnybrook Health Sciences Centreと中核的研究拠点として協定
・ALS NEWS TODAYの11月21日付記事からです

▽集束超音波治療財団が、カナダのSunnybrook Health Sciences Centreを中核的な研究拠点として協定を結ぶことを公表しました。集束超音波は超音波を一点に集束させ、前立腺癌や、骨転移、子宮筋腫などへの治療的応用が期待されている技術です。

▽ALSなど中枢神経疾患との関連性においては、血液脳関門において、薬物を中枢神経に透過させるために集束超音波が適応可能なことが期待され、基礎研究が行われています。

▽今後の研究の進展が期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2016/11/21/focused-ultrasound-foundation-honors-sunnybrook-health-sciences-excellence-award
Ibudilastが欧州医薬品局よりorphan drug指定を推奨
・ALS NEWS TODAYの11月15日付記事からです

・先日FDAよりorphan drug指定を受けたibudilastですが、欧州でもorphan drugの指定を受ける可能性が高まりました。欧州医薬品局よりorphan drug指定を受けることを推奨されたとのことです。

▽MediciNova社のALS治療薬候補であるibudilast(MN-166)は第2相臨床試験が進行中ですが、中間解析結果は良好な傾向を示しているとのことです。

▽ibudilastはホスホジエステラーゼ4および10阻害薬であり、同時にMIF(macrophage migration inhibitory factor)阻害作用が基礎実験で確認されており、抗炎症作用、神経保護作用などが期待されています

▽現在進行中の臨床試験の結果が良好であることが期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2016/11/15/ema-panel-recommends-orphan-drug-status-als-therapy-ibudilast
新規鉄キレート-ラジカル除去剤のSOD1変異モデルマウスに対する有効性
▽今回、研究者らは、ラジカル除去剤、鉄キレート剤であり、同時に血液脳関門透過性のモノアミンオキシダーゼ阻害薬であるVAR10303(VAR)を高カロリー食餌と同時投与し、SOD1変異ALSモデルマウスに対する有効性を検証しました

▽発症後(88日齢)のモデルマウスに対してVAR投与開始した結果、運動機能の改善と生存期間の延長、脊髄における鉄蓄積の減少、運動神経細胞喪失の減少がみられました。

▽さらに、VAR投与は、神経筋接合部の変性を減少させ、筋線維の形態保持効果などがみられました。これらの作用は、ミトコンドリアDNAの発現亢進とミトコンドリア機能の亢進などに起因するものであることがわかりました。

▽以上の結果は、VARと高カロリー投与がモデルマウスに対して有効であることを示唆するものであり、今後ALSの治療戦略において多作用鉄キレート剤が有望である可能性を示唆するものです。

(この研究は、イスラエル、Technion-Israel Institute of TechnologyのGolko-Perezらにより報告され、平成28年11月8日付のNeurotoxicity research誌に掲載されました)

ALS対象の新しい呼吸理学療法機器
・かなくんさんよりご提供いただいた話題です

・国立精神・神経医療研究センターがALS対象の新しい呼吸理学療法機器「LIC TRAINER」を開発、提供開始されました。

・この機器を用いることにより、深吸気を得るという呼吸リハビリテーションを、安全に、かつ主体性をもって行えるようになるとのことです。
元記事
http://www.ncnp.go.jp/press/release.html?no=122
http://carter-tech.jp/portfolio/

・かなくんさんありがとうございました。
Bell Biosystems社が磁性細菌を用いて、ALSにおける移植細胞の追跡調査を予定

・ALS FORUMの9月15日付記事からです

▽Bell Biosystems社は、移植後の生体内での移植細胞の追跡技術を開発中です。現在ALSにおいて臨床応用を目指しています。

▽同社は病原性のない磁性細菌を用いて、移植した細胞をMRIにおいて可視化する技術を開発しています

▽磁性細菌によってラベルされた細胞が、移植後にどのように生着し、生存しているかについての情報を得ることができます。

▽既に動物実験では有効であることが確認されており、今後はALSでの幹細胞移植治療に際して、同社の技術を応用した臨床試験を実施予定としています

引用元
http://www.alsresearchforum.org/bell-biosystems-using-magnetic-organelles-to-track-transplanted-cells-in-als/
メチレンブルー投与によるALSモデルマウスの神経筋機能保持
▽SOD1変異モデルマウスにおいては、下肢速筋群を支配する神経末端において、病初期より機能的、形態学的に障害がみられます。

▽今回、研究者らは末梢よりメチレンブルーを投与し、神経筋接合部機能の保護作用があるかどうか検証しました。メチレンブルーは、ミトコンドリア保護作用を有するといわれています。

▽メチレンブルーは発症前のSOD1変異モデルマウスに対して筋肉内投与されました。その結果、メチレンブルーを投与した側の筋肉は、進行期において、非投与側の筋肉よりも100%程度筋力が強く保持されていました。

▽また、メチレンブルー投与側の神経終板の神経支配率も平均65%であり、非投与側の35%よりも有意に良好な結果でした。

▽以上の結果は、SOD1変異ALSに対して、メチレンブルーが、末梢からの投与により神経筋接合部機能の保持作用を発揮し、治療的に有効な可能性を示唆するものです。

(この研究は、アメリカ、 University of Miami Miller School of MedicineのTalbotらにより報告され、平成28年8月24日付のExperimental Neurology誌に掲載されました)
発症後のmasitinib投与は神経炎症を緩和しALSモデルラットの症状を緩和する
▽SOD1変異ALSモデルマウスにおいてはグリア細胞の異常な活性化が病態に関与していると考えられています。そのため活性化したグリア細胞の影響を薬理学的に緩和することが治療的に有効であることが期待されています

▽研究者らはグリア細胞の異常活性化はそのキナーゼ受容体活性化に依存しているとの仮説の下、チロシンキナーゼ阻害剤であるmasitinibが神経炎症を抑制することにより、モデル動物において治療的効果を発揮することができるのではないかと考えました。

▽SOD1変異ALSモデルラットから分離したミクログリアを用いて、masitinibの作用が検証されました。また症状出現後のモデルラットに対してmasitinibが経口投与され、効果が検証されました

▽その結果、masitinibは選択的にチロシンキナーゼ受容体であるCSF-1Rの活性を阻害しました。さらにミクログリアからの炎症活性化物質の放出を抑制しました。またモデルラットへのmasitinib投与は異常グリア細胞数を減少させ、ミクログリーオーシスを減少させ、生存期間を40%延長しました。

▽以上の結果は、masitinibがミクログリオーシスを抑制し、ALSにおける神経炎症をコントロールし、症状発現後であっても病態遅延効果をもたらすことができる可能性を示唆するものです

(この研究はウルグアイ、Institut Pasteur de MontevideoのTriasやAB Science社の研究グループにより報告され、平成28年7月11日付のJournal of Neuroinflammation誌に掲載されました)
田辺三菱製薬がエダラボンの承認申請をFDAに提出
・かなくんさんより御提供いただいた話題です
・日本では既に保険承認されているエダラボンですが、今回、田辺三菱製薬がエダラボンの承認申請(NDA)をFDAに提出したとのことです
https://www.mt-pharma-america.com/mitsubishi-tanabe-pharma-submits-new-drug-application-for-edaravone-to-treat-als-in-the-united-states/
・ALS TDIの掲示板でも話題になっており、早期承認が期待されます
・かなくんさん、ありがとうございました。
世界ALS/MNDデー
・6月21日は世界ALS/MNDデーとのことで様々な活動が展開されています。
日本ALS協会のHPでも以下の告知がありました
http://www.alsjapan.org/-article-1141.html

・藤田ヒロさんもイベントを企画されたようです
http://www.mt-pharma.co.jp/shared/show.php?url=../release/nr/2016/MTPC160615.html

・こうした活動でALSそのものがより多くの人に認知されるのみならず、ALS協会や当事者団体の活動資金が乏しい現状を知っていただき、支援の和がもっと拡大してほしいと思います。

DF-521の臨床試験
・らららんさんより御提供いただいた話題です

・ラジカットの臨床試験を主導され、保険承認を実現された吉野内科・神経内科医院のHPにてALSに対するDF-521の臨床試験の情報が掲載されています。
詳細は以下となります
http://www.yoshino-clinic.jp/chiken_01.html
・また、日本医薬情報センターのHPにて臨床試験情報が掲載されています
http://www.clinicaltrials.jp/user/search/directCteDetail.jsp?clinicalTrialId=14290

・らららんさん、ありがとうございました
ホームページ仮公開のお知らせ
・読者の皆様には、平素より当ブログの御支援をいただきありがとうございます

・先日来、作成しておりましたホームページの仮バージョンを公開いたしました

・アドレスは以下となります
http://alsinformation.wix.com/als-information

・内容につきまして、御意見などいただけますと幸いです

・ALSに関連したニュースにつきましては、引き続きこちらのブログにて更新を継続いたします。

・よろしくお願いいたします

管理人 HIDE
Xaliproden (SR57746)の第3相臨床試験(過去情報です)
・2004年6月のAmyotrophic lateral Sclerosis & Other Motor Neuron Disease誌に掲載されたxaliprodenの2つの第3相臨床試験の結果です

▽xaliprodenは神経栄養因子として作用する薬剤です。1つ目の臨床試験では発症5年未満でALS患者867名がエントリーされ、xaliproden 1mgないし2mgないしプラセボの3群に割り付けられ比較されました。

▽2つ目の試験では、1210名の患者が、リルゾール100mg併用下において、xaliproden 1mgないし2mgないしプラセボに割り付けられました。

▽1つ目の試験では、死亡ないし気切ないし持続的人工換気を要するまでの時間は、投薬群とプラセボ群とで有意差はありませんでした。しかし2mg投与群については、肺活量が50%未満となるまでの時間について、投薬群においてプラセボ郡と比較して30%の相対リスク減少(RRR)がみられ、統計的有意差がありました。

▽2つ目の試験では、いずれの尺度もプラセボと比較して有意差を認めませんでした。1mg投与群においては肺活量が50%未満となるまでの時間について、プラセボ群との比較で相対リスク減少が15%であり、有意差はないものの良好な傾向がみられました。

▽安全性は良好でした。以上よりはっきりとした有効性を支持する結果は得られませんでしたが、肺活量においてはわずかな効果がある可能性があります

TCH346の第2/3相臨床試験(過去情報です)
・2007年8月21日付Neurology誌に掲載された、ALSに対するTCH346の第2/3相臨床試験の結果です

▽TCH346はglyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) に結合し、アポトーシス経路を阻害することで、抗アポトーシス作用を有することが基礎実験で報告されています

▽合計591名のALS患者が参加し、ランダムに5群(TCH346 1mg群、2.5mg群、7.5mg群、15mg/day群)ないしプラセボ、に割付られ、24週間以上経過観察されました

▽結果的に、試験終了時点でのALSFRS-Rの変化量、肺活量の変化、筋力の変化は投薬群とプラセボ群とで有意差はなく、TCH346の有効性は確認できませんでした

引用元
http://www.neurology.org/content/69/8/776.short?sid=2f6b954e-4a67-487d-873e-58a20e78b2b9
ガバペンチンの有効性に関する第3相臨床試験(過去情報です)
・2001年4月10日付Neurology誌に掲載された、ALSに対するガバペンチンの有効性に関する第3相臨床試験結果です

▽合計204名のALS患者が無作為にガバペンチン3600mg/dayないしプラセボ群に割付られ、9ヶ月間経過観察されました。

▽9ヵ月後において、上腕筋力低下の程度やALSFRS-Rの変化量、肺活量などの尺度において、投薬群とプラセボ群とで統計的な有意差はなく、ガバペンチンの有効性は確認できませんでした。

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